Urease inhibitors are a class of drug for H.pilory treatment. Urease inhibitors are potentially useful tools for controlling or reducing gaseous losses of ammonia following fertilization with urea. They can restrict urea hydrolysis for up to 7 to 14 days, after which rain, irrigation, or soil mixing would be required to further restrict ammonia losses. The observations that urease due to its high substrate (urea) specificity can only bind to a few inhibitors with a similar binding mode as urea is also discussed. Several non-covalent interactions including hydrogen bonds and hydrophobic contacts stabilize the enzyme-inhibitor complex. The most widely used urease inhibitor is N-(n-Butyl) triphosphoric triamide (NBTPT), which converts to active NBPT (N-(n-Butyl) phosphoric triamide). Other widely studied urease inhibitors include phenylphosphorodiamidate (PPD/PPDA) and hydroquinone. Recent drug studies are highly focused on heterocyclic ring systems. Thiadiazoles are one of the privileged structural fragments. Fused systems containing the thiadiazole ring give rise to compounds with varied bioactivities, such as anticancer [1], antimicrobial [2, 3], and antiviral [4] properties. Currently, compounds A [5] and B [6, 7] (Figure 1) are in clinical trials, and several other 1,3,4-thiadiazole derivatives including C [8, 9], D [10], and the parent compound 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole (AMT) [11–15] display a variety of biological activities. Several synthetic strategies to AMT have been reported [16]. The easy accessibility of AMT prompted us to prepare a new series of 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole derivatives

1. 1

2. ‫عنوان‬
:
‫کارباموتیوئیل‬ ‫فنیل‬ ‫جدید‬ ‫مشتقات‬ ‫سنتز‬
‫اثر‬ ‫با‬ ‫آزول‬ ‫تری‬ ‫هسته‬ ‫به‬ ‫متصل‬ ‫هیدرازین‬
‫آز‬ ‫اوره‬ ‫آنزیم‬ ‫مهار‬ ‫احتمالی‬
/
‫هلیکوباکتر‬
H-
‫پیلوری‬
‫راهنما‬ ‫اساتید‬
:
‫راد‬ ‫الماسی‬ ‫علی‬ ‫دکتر‬
‫مهدوی‬ ‫محمد‬ ‫دکتر‬
‫دانشجو‬
:
‫سلیمانی‬ ‫زهرا‬
2
‫تحصیلی‬ ‫رشته‬
:
‫عمومی‬ ‫داروسازی‬

3. ‫مقدمه‬
3

4. ‫پیلوری‬ ‫هلیکوباکتر‬

‫هاضمه‬ ‫سو‬ ‫و‬ ‫معده‬ ‫زخم‬ ‫اصلی‬ ‫عوامل‬ ‫از‬ ‫یکی‬

‫معده‬ ‫های‬ ‫سرطان‬ ‫انواع‬ ‫کننده‬ ‫ایجاد‬ ‫عفونی‬ ‫علت‬ ‫ترین‬ ‫اصلی‬

‫حدود‬ ‫میر‬ ‫و‬ ‫مرگ‬ ‫باعث‬
۱۴۵۰۰
‫ساالنه‬ ‫صورت‬ ‫به‬ ‫نفر‬

‫صحیح‬ ‫کنی‬ ‫ریشه‬ ‫و‬ ‫درمان‬ ‫عدم‬ ‫صورت‬ ‫در‬ ‫درمانی‬ ‫سیستم‬ ‫برای‬ ‫باال‬ ‫هزینه‬
4

5. ‫شناسی‬ ‫باکتری‬

‫هوازی‬ ‫منفی‬ ‫گرم‬ ‫باسیل‬
(
‫خاص‬ ‫شرایط‬ ‫در‬ ‫کوکسی‬
)

‫حدود‬
۳.۵
‫و‬ ‫طول‬ ‫میکرون‬
۰.۵
‫باکتری‬ ‫عرض‬ ‫میکرون‬

‫غلیظ‬ ‫محیط‬ ‫سپس‬ ‫و‬ ‫اسیدی‬ ‫محیط‬ ‫در‬ ‫حرکت‬ ‫جهت‬ ‫توانمند‬ ‫تاژک‬ ‫هفت‬ ‫حاوی‬
‫مخاط‬

‫اکسیداز‬ ‫و‬ ‫فسفولیپاز‬ ،‫آز‬ ‫اوره‬ ‫آنزیم‬ ‫سه‬ ‫حاوی‬

‫های‬ ‫پروتئین‬ ‫حاوی‬
Adhesin
‫اپی‬ ‫های‬ ‫سلول‬ ‫و‬ ‫مخاط‬ ‫سطح‬ ‫به‬ ‫اتصال‬ ‫جهت‬
‫تلیال‬

Cytotoxin associated protein (cag A) and Vacuolization cytotoxin (vac A)
5

6. 6

7. ‫پاتوفیزیولوژی‬

‫با‬ ‫حرکت‬ ‫و‬ ‫بدن‬ ‫به‬ ‫ورود‬
‫تاژک‬
‫مخاطی‬ ‫سطوح‬ ‫به‬ ‫رسیدن‬ ‫و‬ ‫معده‬ ‫محیط‬ ‫در‬
‫و‬
‫اپی‬
‫تلیومی‬

‫باکتری‬ ‫اطراف‬ ‫در‬ ‫آمونیاکی‬ ‫ابر‬ ‫یک‬ ‫اوره‬ ‫تجزیه‬ ‫با‬ ‫که‬ ‫آز‬ ‫اوره‬ ‫آنزیم‬
‫شود‬ ‫می‬ ‫باکتری‬ ‫به‬ ‫معده‬ ‫اسید‬ ‫آسیب‬ ‫مانع‬ ‫و‬ ‫داده‬ ‫تشکیل‬
.

‫تلیومی‬ ‫اپی‬ ‫های‬ ‫سلول‬ ‫و‬ ‫مخاط‬ ‫به‬ ‫آسیب‬ ‫جهت‬ ‫فسفولیپاز‬ ‫های‬ ‫آنزیم‬

‫آنزیم‬
‫اکسیداز‬
‫توسط‬ ‫شده‬ ‫تولید‬ ‫فعال‬ ‫های‬ ‫اکسیژن‬ ‫از‬ ‫فرار‬ ‫برای‬
‫ها‬ ‫نوتروفیل‬

Vac A
‫می‬ ‫اوره‬ ‫به‬ ‫معده‬ ‫تلیوم‬ ‫اپی‬ ‫پذیری‬ ‫نفوذ‬ ‫در‬ ‫تغییر‬ ‫ایجاد‬ ‫باعث‬
‫شود‬
7

8. 8

9. ‫درمانی‬ ‫های‬ ‫پروتکل‬
 PPI based triple therapy including a PPI + Clarithromycin + Amoxicillin / Metronidazole
 Bismuth based quadruple therapy including a PPI + Bismuth + Tetracycline +
Metronidazole
 Sequential therapy
 Levofloxacin based triple therapy including Levofloxacin + Amoxicillin + PPI
9

10. ‫های‬ ‫راه‬ ‫و‬ ‫دارویی‬ ‫مقاومت‬
‫نوین‬ ‫درمان‬

‫بقا‬ ‫برای‬ ‫باکتری‬ ‫ابزارهای‬ ‫ترین‬ ‫مهم‬ ‫دادن‬ ‫قرار‬ ‫هدف‬

‫تاژک‬

‫اتصالی‬ ‫های‬ ‫پروتئین‬

‫ها‬ ‫آنزیم‬

‫هدف‬ ‫و‬ ‫باکتری‬ ‫بقای‬ ‫در‬ ‫آنزیم‬ ‫ترین‬ ‫مهم‬ ‫عنوان‬ ‫به‬ ‫آز‬ ‫اوره‬ ‫آنزیم‬
‫آن‬ ‫دادن‬ ‫قرار‬
10

11. Urease active site and
mechanism of action
11

12. ‫آز‬ ‫اوره‬ ‫آنزیم‬ ‫های‬ ‫مهارکننده‬
12
Urease enzyme inhibitor classification

13. 13 Urease inhibitors:
mechanism of action

14. ‫نامه‬ ‫پایان‬ ‫تحقیقاتی‬ ‫ایده‬
Asghari, S and et all Archiv der Pharmazie, 2020
Pedrood K and et al, Scientific reports. 2021
Akhtar, t and et al, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal
Chemistry. 2009.
Hybrid Structure
14
Menteşe , m and et al, Bioorganic Chemistry. 2019
Channar PA and et al, Molecular Diversity. 2021
Saeed, A. et al. Chem. Biol. Drug Des, 2015

15. ‫بخش‬
‫تجربی‬
15

16. ‫اول‬ ‫مرحله‬ ‫سنتز‬

‫اول‬ ‫مرحله‬
:
‫حدواسط‬ ‫سنتز‬
4
-
(
‫پروپ‬
-
2
-
‫این‬
-
‫ایلوکسی‬
)
-
‫بنزالدهید‬
16

17. ‫اول‬ ‫مرحله‬ ‫سنتز‬ ‫مکانیسم‬

‫حدواسط‬ ‫سنتز‬ ‫مکانیسم‬
4
-
(
‫پروپ‬
-
2
-
‫این‬
-
‫ایلوکسی‬
)
-
‫بنزالدهید‬
17
SN2
reaction

18. ‫دوم‬ ‫مرحله‬ ‫سنتز‬

‫دوم‬ ‫مرحله‬
:
‫مشتقات‬ ‫سنتز‬
N
-
‫آلفا‬ ‫آریل‬
‫کلرو‬
‫استامید‬
18

19. ‫دوم‬ ‫مرحله‬ ‫سنتز‬ ‫مکانیسم‬

‫مشتقات‬ ‫سنتز‬ ‫مکانیسم‬
N
-
‫آلفا‬ ‫آریل‬
‫کلرو‬
‫استامید‬
19
Amidation
reaction

20. ‫مشتقات‬ ‫ساختار‬
‫سنتزی‬
‫دوم‬ ‫مرحله‬
:
‫حدواسط‬
6a-l
20

21. ‫سوم‬ ‫مرحله‬ ‫سنتز‬

‫سوم‬ ‫مرحله‬
:
‫حدواسط‬ ‫سنتز‬
2
-
(
4
-
((
4
-
‫فرمیل‬
‫فنوکسی‬
)
‫متیل‬
)
-
H
1
-
1،2،3
-
‫تریازول‬
-
1
-
‫ایل‬
)
-
N-
‫فنیل‬
‫استامید‬
(
‫کلیک‬ ‫واکنش‬
)
21

22. ‫سوم‬ ‫مرحله‬ ‫سنتز‬ ‫مکانیسم‬

‫سوم‬ ‫مرحله‬ ‫مکانیسم‬
(
‫کلیک‬ ‫واکنش‬
)
22
click
reaction

23. ‫مشتقات‬ ‫ساختار‬
‫سنتزی‬
‫سوم‬ ‫مرحله‬
:
‫حدواسط‬
7a-l
23

24. ‫چهارم‬ ‫مرحله‬ ‫سنتز‬

‫چهارم‬ ‫مرحله‬
:
‫حدواسط‬ ‫سنتز‬
N
-
‫فنیل‬
‫هیدرازین‬
‫کربوتیوآمید‬
24

25. ‫چهارم‬ ‫مرحله‬ ‫سنتز‬ ‫مکانیسم‬

‫حدواسط‬ ‫سنتز‬ ‫مکانیسم‬
N
-
‫فنیل‬
‫هیدرازین‬
‫کربوتیوآمید‬
25
Thioamide
synthesis

26. ‫پنجم‬ ‫مرحله‬ ‫سنتز‬

‫پنجم‬ ‫مرحله‬
:
‫نامه‬ ‫پایان‬ ‫محصوالت‬ ‫سنتز‬
26

27. ‫پنجم‬ ‫مرحله‬ ‫سنتز‬ ‫مکانیسم‬

‫نامه‬ ‫پایان‬ ‫محصوالت‬ ‫سنتز‬ ‫مکانیسم‬
27
Hydrazone
synthesis

28. ‫گیری‬ ‫نتیجه‬ ‫و‬ ‫بحث‬
28

29. 29
‫نامه‬ ‫پایان‬ ‫محصوالت‬ ‫سنتز‬ ‫بازده‬ ‫و‬ ‫اختار‬

30. 30
‫طیف‬
1H-NMR
‫محصول‬
11c

31. 31
‫طیف‬
Expand
‫ناحیه‬
‫آروماتیک‬
1H-NMR
‫محصول‬
11c

32. 32
‫طیف‬
13C-NMR
‫محصول‬
11c
15 –C-Aromatic

33. ‫فارماکولوژیک‬ ‫مطالعات‬
33

34. 34
‫نتایج‬
‫تست‬
‫فارماکولوژیک‬

35. 35
‫نتایج‬
‫فارماکولوژیک‬ ‫تست‬
IC50 = 9.75±0.91 IC50 = 9.6±1.50 IC50 = 71.79±1.40
IC50 = 1.8±1.20
IC50 = 1.3±1.10
IC50 = 13.02±1.10
IC50 = 250.89±1.07
IC50 = 23.31±1.12
IC50 = 18.6±0.08 IC50 = 48.89±1.07 IC50 = 55.39 ±1.16 IC50 = 8.15±0.58
11a 11b 11c 11d
11e 11f 11g 11h
11i 11j 11k 11l

36. ‫پیشنهادات‬

‫سمیت‬ ‫لحاظ‬ ‫از‬ ‫سلولی‬ ‫کشت‬ ‫در‬ ‫بیشتر‬ ‫بررسی‬

‫نظر‬ ‫مورد‬ ‫باکتری‬ ‫برابر‬ ‫در‬ ‫بررسی‬

‫در‬ ‫بررسی‬
Animal model

‫قبلی‬ ‫های‬ ‫تست‬ ‫کردن‬ ‫پاس‬ ‫صورت‬ ‫در‬ ‫تریال‬ ‫کلینیکال‬
36

37. 37