Química Matemática: Aplicaciones

Química Matemática: aplicaciónQuímica Matemática: aplicación
de métodos matemáticos en lade métodos matemáticos en la
químicaquímica
Prof. Isabel Rozas
School of Chemistry, University of Dublin,
Trinity College, Ireland

¿Qué es la Química Matemática?
Historia
Definición
Química Matemática
Relaciones Cuantitativas Estructura Actividad: QSAR
Teoría de grafos e índices topológicos
Topología Molecular

• La Química es una de las tres ciencias naturales (junto
con Física y Biología).
• Sin procesos químicos no habría vida (ni muerte …).
• Las Matemáticas no se consideran en general como
Química Matemática
• Las Matemáticas no se consideran en general como
ciencias naturales sino como el producto de una mente
inteligente.
• Los procesos naturales existieron antes que la
humanidad, pero la humanidad existió antes que las
matemáticas.

• Platón (428–347 A.C.) consideraba que las partículas
de cada elemento tenían una forma determinada:
Fuego: tetraedro Aire: octaedro
Química Matemática: Historia
Agua: icosaedro Tierra: cubo
• Poliedros objetos matemáticos:
Primer modelo matemático usado en química

Los alquimistas usaron las matemáticas solo con propósitos
mágicos; parece que nunca desarrollaron modelos matemáticos
para explicar fenómenos químicos.
Las únicas herramientas
matemáticas usadas por los
alquimistas fueron de tipo
CRUZANDO LA LINEA ENTRE ALQUIMIA Y QUIMICA
¿Has convertido plomo en oro? Bien.
Repítelo, escribe una descripción
detallada y envíalo para publicarlo.alquimistas fueron de tipo
aritmético y geométrico,
únicos campos de las
matemáticas bien
desarrollados en aquellos
tiempos
detallada y envíalo para publicarlo.

El primer intento de “matematizar” la química se debe a Alexander
Crum Brown (1838 –1922) un
químico orgánico escocés,
subestimado en la historia de la
química.
En un artículo (¡de 19 líneas!),
representaba:
compuestos químicos =‘operandos’ y los
procesos químicos = ‘operadores’

Arthur Cayley (1821–1895) desarrolló las
matrices que más tarde han resultado
esenciales para el progreso de la química
cuántica y la química matemática.
Heisenberg redescubrió las matrices
cuando desarrollo la mecánica de matrices.
De los 342 artículos publicados por James Sylvester
(1814-1897) solo dos están dedicados a la química
(1878) y son fundamentales en química matemática
(’química algebraica’). En un artículo en Nature
introdujo el término chemicograph (graph=grafo)
para la notación gráfica química.

La Química matemática es el área científica que se
encarga de las aplicaciones de las matemáticas en la
química.
Se trata de usar instrumentos matemáticos que ayuden a
Química Matemática: Definición
Se trata de usar instrumentos matemáticos que ayuden a
modelizar los procesos químicos y no se debe confundir
con la química computacional.
Relaciones cuantitativas estructura-actividad, Teoría de
grafos, Topología

RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA ACTIVIDAD
(Quantitative Structure-Activity Relationships): QSARQSAR
Actividad biológica = f(parámetros fisicoquímicos y/o estructurales)
y = a + a x + a x + … + a x
Química Matemática: QSAR
• Las propiedades moleculares importantes para la actividad
biológica se pueden medir (número).
• La relación entre dichas propiedades y la actividad se puede
expresar mediante una ecuación matemática.
y = a0 + a1x1 + a2x2 + … + anxn

1) Elegir un conjunto de compuestos con actividad conocida
(conjunto de entrenamiento: training set).
2) Expresar matemáticamente la actividad biológica.
3) Buscar, calcular y/o medir los parámetros moleculares que mejor
definan la estructura de los compuestos elegidos.
4) Combinar parámetros y actividad biológica en un modelo
4) Combinar parámetros y actividad biológica en un modelo
matemático, normalmente una regresión lineal múltiple.
5) Analizar estadísticamente dicha relación (r2, SD, F, p).
6) Ensayar el modelo en un conjunto diferente de moléculas (no
incluidas en el conjunto de entrenamiento): conjunto de ensayo
(test set).
7) Predecir y probar la actividad de un nuevo compuesto sintetizado.

• Parámetros fisicoquímicos:
° Estéricos: ES, ES
C, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5)
° Electrónicos: σ, σm, σp, Y, e, HBd, HBa
° Hidrofóbicos: logP, CLOGP, π
• Parámetros Estructurales:
° Teoría de grafos: Zagreb (M1, M2), Randić (χR), Kier &
Hall (hχR)
• Parámetros Teóricos:
° Cálculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO,
cargas atómicas.

Variable dependiente y Variables Independientes x1 … xn
y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn
x1 = parámetro estérico, x2= parámetro electrónico,
x3= parámetro lipofílico, ... xn= parámetro topológico
x3= parámetro lipofílico, ... xn= parámetro topológico
Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + … + anx(h)n
Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + … + anx(i)n
Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + … + anx(j)n
….
Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n

Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + … + anx(h)n
Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + … + anx(i)n
Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + … + anx(j)n
….
Resultado:
y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn
Por ejemplo: y = 3.0 + 4.2 MR – 4.7 σm + 10.3 logP + … - 5.5 χχχχR

35 (training set) and 28 (test set)

• Parámetros fisicoquímicos:
° Estéricos: ES, ES
C, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5)
° Electrónicos: σ, σm, σp, Y, e, HBd, HBa
° Hidrofóbicos: logP, CLOGP, π
Química Matemática: Teoría de grafos
° Teoría de grafos: Zagreb (M1, M2), Randić (χR), Kier &
Hall (hχR)
• Parámetros Teóricos:
° Cálculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO,
cargas atómicas.

Milan Randić
(1930, Belgrado)
Nenad Trinajstić
(1936, Zagreb)
)(
2/1−
∑=
N
sides
all
jiR δδχ

Considerando la molécula de 2-bromopropanol:

Un grafo representa los grupos químicos y las uniones entre ellos
Grafo etiquetado y explicativo
OH
Br
Grafo NoGrafo No--explicativoexplicativo
1 2 3 4
5

Un grafo bidimensional puede hacerse explicativo
mediante la matriz de adyacencia o la matriz de distancia
Matriz de adyacencia: átomos adyacentes =1,
átomos no adyacentes = 0.
1. 2. 3. 4. 5.
1. 0 1 0 0 0
2. 1 0 1 0 1
A(G) = 3. 0 1 0 1 0
4. 0 0 1 0 0
5. 0 1 0 0 0
1 2 3 4
5

Matriz de distancia número de enlaces entre átomos
1. 2. 3. 4. 5.
1. 0 1 2 3 2
1. 0 1 2 3 2
2. 0 1 2 1
D(G) = 3. 0 1 2
4. 0 3
5. 0
1 2 3 4
5

CH CH
CH3
CH3
NH2
Cl
=
‘grafo molecular’
1
2 3
6
5 4
=
Matrices de conectividad, vecindad o
adyacencia
‘grafo molecular’
1. 2. 3. 4. 5. 6.
1. 0 1 0 0 0 0
2. 1 0 1 0 1 0
3. 0 1 0 1 0 1
4. 0 0 1 0 0 0
5. 0 1 0 0 0 0
6. 0 0 1 0 0 0
δi = ‘vertex degree’ (grado de vértice)
Número de enlaces alrededor de cada
atomo ‘i’
(= suma de todos los elementos el la fila ‘i’
de la matriz de adyacencia)

A partir de estas matrices de conectividad, vecindad o de
adyacencia se pueden calcular:
N
Índices del grupo de Zagreb
∑=
=
N
i
iM
1
2
1 δ
)(∑=
N
sides
all
jiM δδ2
δi = ‘vertex degree’
Grado de vértice
Número de enlaces alrededor de cada
átomo ‘i’

)(
2/1−
∑=
N
sides
all
jiR δδχ
Índice de conectividad de Randić
basado en δi (“vertex degree”)
caracteriza la ramificación molecular
)(
2/1
1...
−
+∑=
N
paths
hjiR
h
δδδχ
Índice extendido de Kier & Hall
Donde δi = “vertex degree”
en el camino de longitud h

The approach shows why and how the Hückel rule works, how the Randić conjugated
circuits result from the analysis of canonical structures, and also how the Clar rule may be
extended to include aromatic cycles larger than six-membered (aromatic sextet).

Química Matemática: Topología molecular
“Esqueleto” “Cuerpo”
Topología: estudio de
propiedades moleculares
Código numérico
Comparación entre códigos
numéricos
Similitud molecular
Similar comportamiento
químico
Similitud en la forma del
“cuerpo”

Ramón Carbó-Dorca
1940 (Cataluña)
Paul Mezey
1945 (Hungría, Canadá)

Similitud Molecular Cuántica (QMSI): Índice de Carbó
Se computa a partir del calculo de una misma propiedad
(originalmente ρ, podría ser MEP) en dos moléculas superpuestas.
Similitud molecular entre las moléculas A y B propiedades
estructurales PA y PB :
*PP
Química Matemática: Similitud molecular
∫
PN (N= A o B) ρ o MEP calculada para cada molécula en el mismo punto
de un grid 3-D en las moléculas A y B que están óptimamente
superpuestas.
Valor máximo = 1 similitud más alta
*
*
22
BA
BA
PP
PP
R =
AB
∫
∫ ∫

Química Matemática: Similitud molecular

Obtención de datos de
actividad biológica de
diferentes compuestos activos
Análisis de sus
características
Elección de la superficie
Superficies de van der Waals:
Comparación de la forma
(código numérico).
Elección de la superficie
molecular apropiada:
Superficies de van der Waals:
efectos estéricos
Superficies de isopotencial
electrostático: efectos electrónicos
Superficies de interacción entre dos
o más funciones
Caracterización topológica
Ejemplo: Diseño de nuevos
fármacos

Análisis conformacional: Superficies de van der Waals
ΦΦΦΦ (f i): número de caras con n aristas
χχχχ (f i): Indice de Euler-PoincareN
N
H3C
H

1 arista 2 aristas 3 aristas 4 aristas 6 aristas 8 aristas
,

pirazoles enlaces
girados
confórmeros
generados
mínimos
locales
forma
diferente
4-metil 1 12 3 1
4-etil 2 49 2 1
4-propil 3 343 10 5
4-(1-metil)etil 3 343 8 2
4-(1-metil)etil 3 343 8 2
4-butil 4 2401 20 10
4-(1-metil)propil 4 2401 20 5
4-(2-metil)propil 4 2401 20 5
4-pentil 5 16807 40 20
4-(1-metil)butil 5 16807 28 7
4-(2-metil)butil 5 16807 43 12
4-(3-metil)butil 5 16807 40 8

Potencial
Electrostático
Molecular
(MEP) sobre(MEP) sobre
superficie de
van der Waals

R. F. W. Bader
McMaster U.
(Canadá) Paul Popellier(Canadá)
Teoría AIM
Paul Popellier
Manchester U.
(Reino Unido)

La densidad electrónica de una molécula, como el eteno, se
puede representar mediante superficies de iso-densidad [(a)
0.002 a.u., (b) 0.20 a.u. o (c) 0.36 a.u]. La densidad electrónica
será cada vez mas difusa al alejarse de los núcleos.

densidad electrónica: ρρρρ
(medible y calculable)
Eteno: H2C=CH2
Máxima ρρρρ en
los nucleos

Curvas de iso-densidad
Gradiente de densidad

Punto critico de enlace:
bond critical point, BCP
Punto estacionario de gradiente cero
en la superficie de ρ

Punto critico de enlace:
bond critical point, BCP
Punto estacionario de gradiente cero
en la superficie de ρ
Camino de enlace: bond path
Línea de gradiente que une el punto
critico de enlace y los átomos

Camino
de
enlace:
bond
path
Punto
critico de
enlace:
bond
critical
point, BCPpath point, BCP
Clasificación de enlaces según la teoría AIM:
i) interacciones 'SHARED' ρρρρ(bcp) ∼∼∼∼10-1 and ∇2ρρρρ(bcp) < 0.
de enlace covalente
ii) interacciones 'CLOSED-SHELL' ρρρρ(bcp) ∼∼∼∼10-2 -10-3 and ∇2ρρρρ(bcp) > 0.
tipo van der Waals y puente de hidrogeno

Ejemplos de puntos
críticos
(máximos nucleares y
puntos críticos de
enlace)
Y
Z
(3,-3)
X
(3,-1)
C
C
H
H
* X

Puntos críticos de
anillo y caja
(3,+1) (3,+3)
C
C
C
C
C
C
H
H
H
H
H
H
*
(3,+1) (3,+3)

“.. cualquier intento de utilizar métodos
matemáticos para el estudio de problemas
químicos debe ser considerado profundamente
Química Matemática: Pasado
químicos debe ser considerado profundamente
irracional y contrario al espíritu de la
química...”
Auguste Comte (1798-1857) en 1830.

Química Matemática: Presente
Mathematical chemistry is a truly interdisciplinary subject, ... As chemistry
becomes more and more amenable to mathematically rigorous study, it is
likely that chemistry will also become an alert and demanding consumer of
new mathematical results. The level of complexity of chemical problems isThe level of complexity of chemical problems is
often very high, andoften very high, and modelingmodeling molecular behaviour and chemical reactionsmolecular behaviour and chemical reactions
does require new mathematical approaches.does require new mathematical approaches. … From theoretical chemistry
and quantum chemistry to applied fields such as molecular modeling, drug
design, … , mathematical chemistry is an important discipline providing
both explanations and predictions.

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