Actualització del concepte de malaltia autoinflamatòria.

1. Dra. Estíbaliz Iglesias. Reumatología Pediátrica. Hospital Sant Joan de Déu.
ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS EN
PEDIATRÍA ¿QUÉ DEBEMOS SABER?
Enfermedades
Autoinmunes y
Autoinflamatorias

2. 1. Conceptos básicos en autoinflamación.

3. L Broderick. Curr Allergy Asthma Rep 2016.
No sólo presentan fiebre
Autoinflamación y desregulación inmune
No sólo presentan inflamación
Mayor riesgo
de infecciones
Autoinmunidad
Desregulación inmune

4. L Broderick. Curr Allergy Asthma Rep 2016.
Genética
Enfermedades
monogénicas Enfermedades
poligénicas
La confirmación genética no es imprescindible para
el diagnóstico de EA clásicas bien definidas.
EA no definida

5. Vías fisiopatológicas en EAH
The type I interferon pathway
Activated inflammasomes and IL-1β NF-kβ pathway
…
Manthiram K, Zhou Q, Aksentijevich I, Kastner DL. Nat Imm 2017
DADA2
APLAID
SIFD
INTERSTITIAL LUNG DISEASE AND ARTHRITIS CAUSED BY
copa MUTATIONS
AP1S3-ASSOCIATED PUSTULAR PSORIASIS
TRAPS11
Monogenic sJIA caused by LACC1 MUTATION
LAID

6. ¿Por qué es importante sospechar una enfermedad autoinflamatoria?
Monitorización para evitar
complicaciones.
Tratamientos
específicos.
Estudio genético
disponible para el
diagnóstico.
Consejo genético.
Manthiram K. Nat Imm 2017 AA Jesús, R Goldbach-Mansky. Annu Rev Med 2014

7. 2. Cuándo sospechar una enfermedad
autoinflamatoria.

8. Debut precoz Distintas patologías simultáneas
Agregación familiar
2.1 Patrones
1. Episodios recurrentes de características similares.
2. Inflamación persistente, sin causa identificada.
3. Clínica de enfermedades clásicas, pero con «cosas que no cuadran».

9. Almeida de Jesús et al. Ann Rev Immunol 2015
2.2 Síntomas
Enfermedad sistémica inflamatoria por alteración predominante
del sistema inmune innato.

10. Kim H, Montealegre Sanchez GA, Goldbach-Mansky R. J Mol Med 2016
Diferencias clínicas y de laboratorio enfermedades mediadas por IL-1/IFN

11. 2.3 Alteraciones analíticas
Elevación de reactantes de fase aguda
Hemograma
Kim H, Montealegre Sanchez GA, Goldbach-Mansky R. J Mol Med 2016
Defectos de la actina: trombopenia
Enfermedad sistémica inflamatoria por alteración predominante
del sistema inmune innato.

12. 3. Sospecho una enfermedad autoinflamatoria
¿y ahora qué?

13. ¿He demostrado que tiene
inflamación sin causa justificada?
¿He realizado una
correcta interpretación?
Sí
¿He realizado el estudio
genético adecuado?
Sí
Completar estudio
en función de la
clínica.
No
3.1 Aproximación diagnóstica en autoinflamatorias

14. 3.1.1 Interpretación de estudio genético
Benigna Probablemente
benigna
Variante de significado incierto
Probablemente
patogénica
Patogénica
Predicción de efecto en
la función de la proteína.
Frecuencia en
población general.
Estudios funcionales.
Patrón de herencia
American College of Genetics Genetista
?

15. 1. Ausencia de variantes
Genotipo no compatible
Diagnóstico
Genotipo y
fenotipo compatibles
¿Diagnóstico?
¿Hemos cubierto todos los genes compatibles con
el fenotipo del paciente?
Completar estudio
Segregación
intrafamiliar
Predicción
informática
Frecuencia
poblacional
Estudios
funcionales
2.3 Variante significado incierto
2.2 Variante patogénica
2.1 Variante benigna
3.1.1 Interpretación de estudio genético

16. Benigna Probablemente
benigna
Variante de significado incierto
Probablemente
patogénica
Patogénica
Predicción de efecto en
la función de la proteína.
Frecuencia en
población general.
Estudios funcionales.
Patrón de herencia
American College of Genetics Genetista
De novo mutation with healthy parents
implies a high probability of being
associated with disease.
?
El manejo del paciente
debe estar SIEMPRE
guiado por la clínica.
3.1.1 Interpretación de estudio genético

17. ¿He demostrado que tiene
inflamación sin causa justificada?
¿Mi panel no cubre
todo lo que necesito?
No
?
1. Pedir el panel adecuado.
2. Estudiar el gen por Sanger.
3. Realizar WES y estudiar gen.
No
No
Completar con estudios
funcionales y de transcriptómica.
?
?
Centro
referencia
Sí
50-70% pacientes EA
¿He realizado una
correcta interpretación?
Sí
¿He realizado todos los
estudios disponibles?
Sí
?
¿He realizado el estudio
genético adecuado?
Sí
Completar estudio
en función de la
clínica.
No
Sí
3.1 Aproximación diagnóstica en autoinflamatorias

18. ¿He demostrado que tiene
inflamación sin causa justificada?
¿Mi panel no cubre
todo lo que necesito?
No
?
1. Pedir el panel adecuado.
2. Estudiar el gen por Sanger.
3. Realizar WES y estudiar gen.
No
No
Completar con estudios
funcionales y de transcriptómica.
?
?
Centro
referencia
Sí
50-70% pacientes EA
¿He realizado una
correcta interpretación?
Sí
¿He realizado todos los
estudios disponibles?
Sí
?
¿He realizado el estudio
genético adecuado?
Sí
Completar estudio
en función de la
clínica.
No
Sí
3.1 Aproximación diagnóstica en autoinflamatorias

19. 3.1.2 Limitaciones del estudio genético
1. No estudiar todo los que debemos
2. Mosaicismo con baja frecuencia alélica
Descartamos enfermedades
de un panel.
No estudiamos
regiones intrónicas.
Sanger no detecta
mosaicismos < 20%.
3. Interpretación incorrecta
4. Enfermedad no descrita Cuando se identifican nuevas variantes
debemos demostrar su patogenicidad.
Necesidad de valoración periódica y reanálisis genético en
pacientes sin diagnóstico.

20. EA monogénica Tratamiento específico. Consejo genético.
3.2 Aproximación terapéutica en autoinflamatorias

21. 50-70% pacientes EA
No
¿RFA intercrisis
normales?
Sí ¿Episodios inflamatorios
muy frecuentes?
No
Tratar episodio
Sí
No
¿Clínica inflamatoria
persistente?
Tratamiento fondo
Sí
Sí
Tratamiento dirigido
¿Conocemos vía fisiopatológica?
No
¿Inmunosupresor?
EA monogénica Tratamiento específico. Consejo genético.
3.2 Aproximación terapéutica en autoinflamatorias

22. 1.- La autoinflamación es un mecanismo productor de enfermedad.
2.- Podemos identificar distintos patrones de enfermedad.
3.- La clínica variará en función de la vía fisiopatológica implicada.
4.- El hemograma juega un papel fundamental en el diagnóstico.
5.- El escenario más frecuente es no encontrar variantes patogénicas.
6.- La ausencia de un diagnóstico genético no implica no tratar.
Conclusiones

23. Enfermedades
Autoinflamatorias
y Autoinmunes estibaliz.iglesias@sjd.es
@estibaliz_reumatologa_pediatra