Recommended
Recommended
More Related Content
Similar to endocrine System biophysics university students
Similar to endocrine System biophysics university students (20)
endocrine System biophysics university students
- 1. Endokrin Sistem Dr. Öğr. Üyesi Buğra Baltacı bugrabaltaci@icloud.com 1
- 3. Endokrin Sistem • Çok hücreli canlılarda doku ve organlar arasındaki iletişim ve koordinasyon başlıca iki sistem aracılığıyla sağlanır: 1.Sinir sistemi: Nöral hücrelerden oluşan bir ağ ile organ fonksiyonlarını düzenler. 2.Endokrin sistem: Endokrin dokulardan (bez) kana serbestlenen hormon adı verilen kimyasal haberciler ile organ fonksiyonlarını düzenler. 3
- 4. Endokrin Sistem Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Sinir uyarısı Kan akmı Nöronlar sinir uyarılarını iletir Bez hücreleri hormonu kan akımına salgılar Nörotransmiter sinapsa salgılanır Post-sinaptik hücre yanıtlar Hedef hücreler (hormon reseptörünü bulunduran hücreler) hormona yanıt verir Hormonlar diğer hücreleri etkilemez 9 SİNİR SİSTEMİNİN ETKİSİ ENDOKRİN SİSTEMİN ETKİSİ 4
- 5. Endokrin Sistem • Hormon: Endokrin bezler tarafından salgılanan ve sadece hedef hücrelerde etkili olan kimyasal habercilerdir. • Hormonların başlıca fonksiyonu: Hücrelerin fonksiyonlarını değiştirerek homeostazisi korumaktır. • Hedef hücreler: Bir hormona duyarlı reseptörleri barındıran ve bu nedenle hormonun etkisini gösterebildiği hücrelerdir. • Hormon reseptörleri pikomolar konsantrasyonlarda bulunan hormonları dahi tanıyabilecek kadar yüksek duyarlılığa sahiptir. 5
- 6. Vücut Fonksiyonlarının Kimyasal Haberciler ile Düzenlenmesi 1.Nörotransmiterler 2.Endokrin hormonlar 3.Nöroendokrin hormonlar 4.Parakrinler 5.Otokrinler 6.Sitokinler • Hormonlar ve hücreler üzerine etki gösteren diğer biyolojik olarak aktif kimyasal haberciler arasında net bir ayrım yoktur. • Örn. leptin hem bir sitokin hem de hormon olarak kabul edilir. Nörotransmiter olarak görev yapan bir çok molekül aynı zamanda endokrin fonksiyon gösterir. 6
- 7. Vücudun Başlıca Endokrin Bezleri • Hipo fi z • Tiroid • Paratiroid • Adrenal bezler • Endokrin pankreas • Ovaryum • Testis 7
- 8. 8
- 9. Hormonların Sını fl andırılması • Etkilediği bölge bakımından • Etki şekli • Kimyasal yapılarına göre 9
- 10. Hormonların Sını fl andırılması: Etkilediği Bölge 1.Lokal hormonlar: Parakrin olarak veya portal dolaşıma katılarak salgı yerine yakın konumda bulunan dokuları etkiler. Örn. sindirim sisteminde lokal etkili hormonlar 2.Genel hormonlar: Kan dolaşımına katılarak salgı yerinden uzak konumda bulunan dokuları etkiler 10
- 11. Hormonların Sını fl andırılması: Etki Şekli 1.Kinetik etki: Düz kas kasılmasının, ekzokrin ve endokrin bezlerin salgısının kontrolü 2.Metabolik etki: Kimyasal reaksiyonların hızının, karbonhidrat metabolizmasının ve sıvı/elektrolitlerin kontrolü 3.Morfojenik etki: Dokularda yapısal değişikliklere neden olurlar. 4.Davranışsal etki: Östrojenler, androjenler, oksitosin gibi hormonlar davranışsal değişikliklere neden olurlar. 11
- 12. 12
- 13. Hormonların Sını fl andırılması: Kimyasal Yapılarına Göre 1.Proteinler ve polipeptidler: Örn. ön ve arka hipo fi z bezi, pankreas, paratiroid bezi hormonları 2.Amino asit türevi hormonlar: Katekolaminler, serotonin, tiroid hormonları 3.Steroid hormonlar: Adrenal korteks, gonad ve plasentadan salgılanan hormonlar 13
- 14. Protein ve Peptid Hormonlar • Büyüklüğü üç amino asitten 200 amino asite kadar değişebilir. • Diğer sekresyon proteinleri gibi granüllü endoplazmik retikulumda (ER) sentezlenir. • Protein yapısındaki hormonlar veziküllerde depolanır ve uygun uyaranlara cevap olarak kontrollü miktarda salgılanır. 14
- 15. Protein ve Peptid Hormonlar • Protein yapısındaki hormonlar genellikle sentezlendikleri zaman biyolojik olarak aktif değildir. • İlk olarak preprohormon adı verilen büyük proteinler şeklinde sentezlenirler. • Preprohormon, ER içinde enzimatik olarak prehormona yıkılır. • Prehormon salgı veziküllerinde paketlenmek üzere Golgi aygıtına taşınır. • Prohormonlar salgı veziküllerindeki enzimler ile biyolojik olarak aktif hormonlara parçalanır. 15
- 16. Amin Hormonlar • Tiroid ve adrenal medulla hormonları tirozin amino asitinden, serotonin ve melatonin hormonları triptofan amino asitinden üretilir. • Tiroid hormonları, tiroid bezinde tiroglobülin adı verilen makromoleküllerin bir parçası olarak folliküllerde üretilir ve depolanır. • Tiroid hormonları tiroglobülinden ayrılarak kana serbestlenir ve plazma proteinlerine bağlı olarak taşınır. • Epinefrin ve norepinefrin adrenal medullanın kroma ffi n hücrelerinde üretilir. Epinefrin salgısı 4 kat daha fazladır. • Serotonin sindirim kanalından salgılanır ancak spesi fi k bir endokrin bez tarafından üretilmez. • Melatonin pineal bezde üretilir. Salgısı sirkadyen olarak düzenlenir. 16
- 17. Steroit Hormonlar • Kolesterolden sentezlenirler ve depolanmazlar. • Lipitte çözünürler; plazma membranını geçebilirler. • Suda çözünürlüklerinin düşük olması nedeniyle plazma proteinlerine bağlı olarak kanda taşınırlar. • Sadece iki doku kolesterolden aktif hormon üretebilecek enzim setine sahiptir. • Adrenal korteks; kortizol, aldosteron ve androjenleri üretir. • Gonadlar (testis ve ovaryum); östrojen, progesteron ve testosteron üretir. 17
- 19. Hormon Salgısı İçin Uyaranlar 19
- 20. • Endokrin bezler humoral, sinirsel ve hormonal yollarla uyarılırlar. • Humoral uyaran: Kanda bulunan iyon veya maddelerin konsantrasyonundaki değişimler ile hormon salımına neden olur. Örn. Plazma [Ca2+]↓→ parathormon↑ • Sinirsel uyaran: Endokrin salgıyı kontrol eden bazı bezler doğrudan sinir sonlanmaları tarafından kontrol edilir. Örn. adrenal medulla • Hormonal uyaran: Bir hormon salgısının, başka bir hormon salgısını kontrol etmesidir. Örn. hipotalamustan TRH salgısı→hipo fi zden TSH→tiroid bezinden tiroid hormonlarının salgısı Hormon Salgısı İçin Uyaranlar 20
- 21. Hormonların Etkileşimleri • Sinerjik etki • Permisif etki • Antagonist etki 21
- 22. Sinerjik Etki • İki veya daha fazla hormonun aynı hedefe yönelik etki göstermesi • Kümülatif etki: Her bir hormonun aynı hedef organ üzerinde aynı ya da benzer bir etki göstermesi • Örn. epinefrin, kortizol ve glukagonun kan glikoz düzeyini yükseltici etkisi veya GH, IGF-1 ve tiroid hormonlarının büyüme üzerine etkisi (herhangi birinin eksikliği cüceliğe neden olur) • Komplementer etki: Bir fi zyolojik olayın farklı basamaklarını etkileme • Örn. FSH ve testosteronun spermatogenez üzerine etkisi 22
- 23. Permisif Etki • Bir hormonun, bir diğer hormonun etkisini göstermesine izin vermesi • Örn. östrojenin doğum öncesinde oksitosin reseptörünü artırarak miyometriyumun oksitosine cevap vermesini sağlaması 23
- 24. Antagonist Etki • Bir hormonun diğer bir hormona zıt olarak çalışması • İnsülin-glukagon • Kalsitonin-parathormon • ANP-Aldosteron 24
- 25. Hormon Salgısının Kontrolü • Çoğunlukla negatif feedback ile kontrol edilir. • Hormon konsantrasyonu fi zyolojik sınırlar içinde tutulur. • Negatif feedback iki ayrı kon fi gürasyonda gerçekleşir: 1.Fizyolojik cevap ile feedback: Hormon salgısı hormonun etkisi ile kontrol edilen fi zyolojik parametreden sağlanan feedback ile kontrol edilir. 2.Endokrin aks ile feedback: Hormon salgı seviyesinden sağlanan feedback ile hiyerarşik olarak kontrol edilir. 25
- 26. 26
- 27. Pozitif Feedback ile Kontrol • Yaygın değildir. • Doğum sırasında oksitosin ve uterus arasında pozitif feedback döngüsü • Ovulasyondan önce östrojen ve LH arasındaki pozitif feedback döngüsü • Hedef olay gerçekleştiğinde pozitif feedback döngüsü son bulunur. 27
- 28. Hormon Salgısında Döngüsel Değişimler • Sirkadiyen (günlük): Örn. melatonin, kortizol, GH • Sirkalunar (aylık): Örn. menstrüel döngü sırasındaki hormonal değişimler • Sirkaannual (yıllık): Örn. hayvanlarda yıllık üreme davranışı 28
- 29. Hormonların Kanda Taşınması • Hormonlar kanda, serbest halde veya taşıyıcı proteinlere bağlı olarak taşınabilir. • Peptid hormonlar (IGF-1 ve IGF-2 hariç) ve katekolaminler salgılandıktan sonra kanda serbest olarak dolaşır. • Tiroid hormonları (T4 ve T3), steroit hormonlar, IGF-1 ve IGF2 dolaşımda taşıyıcı proteinlere bağlanır. • Proteinlere bağlı olarak taşınan hormonların genel olarak %10’undan azı serbest olarak bulunur. • Hormonların plazma proteinlerine bağlı olması; 1.Hormon için kanda bulunan bir depo görevi görür 2.Hormon seviyesindeki dalgalanmaları önler 3.Hormonun yarı ömrünü uzatır. 29
- 30. Hormonların Kandan Uzaklaştırılması • Hormonlar plazmadan; 1.Dokular tarafından hormon-reseptör kompleksinin endositozu ile hücre içine alınarak ve metabolize edilerek, 2.Kanda enzimler tarafından parçalanarak, 3.Karaciğer tarafından safrayla atılarak, 4.Böbrekler tarafından idrara atılarak uzaklaştırılır. 30
- 31. Hormonların Etki Mekanizmaları • Hormonlar etkilerini hedef dokularda bulunan özgül reseptörlerine bağlanarak gösterir. 1.Yüzey reseptörleri: Peptid hormonlar, katekolaminler, serotonin, melatonin 2.- Sitozolik reseptörler: Steroit hormonlar: glukokortikoidler ve mineralokortikoidler - Nükleer reseptörler: Steroit hormonlar: östrojen, progesteron ve androjen - Nükleusta DNA’ya bağlı olarak bulunan reseptörler: Tiroid hormonları 31
- 32. Hormonlar İçin Yüzey Reseptörleri • G protein-kenetli reseptörler • Katalitik reseptörler: • Reseptör guanilat siklaz • Reseptör tirozin kinaz • Tirozin kinaz ilişkili reseptörler 32
- 34. G Protein İkinci Haberci Sistemleri • Adenilat siklaz • Fosfolipaz C • Fosfolipaz A2 • Kalsiyum/kalmodulin 34
- 35. Adenilat Siklaz • Gαs’ye kenetli reseptörlere bağlanan hormonlar (örn. PTH) cAMP üretimini artırarak, • Gαi’ye kenetli reseptörlere bağlanan hormonlar (örn. ANG II) cAMP üretimini azaltarak etki gösterir. • cAMP yolu etkilerinin büyük kısmını protein kinaz A (PKA) enzimi üzerinden gösterir. 35
- 36. Fosfolipaz C • Gαq’ya kenetli reseptörler üzerinden etki eden hormonlar (örn. AVP, Oksitosin) fosfolipaz C enzimini aktive ederek hüre içinde PIP2’den IP3 ve DAG üretimini artırır. • IP3, IP3 Reseptörüne bağlanarak, endoplazmik retikulumdan Ca2+ serbestlenmesini sağlar. • DAG ve Ca2+ protein kinaz C enziminin aktivasyonunu sağlar. 36
- 37. Kalsiyum/Kalmodulin • İntrasellüler Ca2+ artışı Ca2+-bağlayıcı proteinler aracılığı ile hormonal etkilerin açığa çıkarılmasını sağlar. • Bu proteinler arasında en önemlilerinden biri kalmodulindir (CaM). • CaM üzerinde 4 Ca2+ bağlayıcı bölge bulunur. • CaM etkilerini CaM kinazları aktive ederek gösterir. 37
- 38. Fosfolipaz A2 • TRH gibi bazı peptid hormonlar PLA2 enzimini aktive eder. • Membran fosfolipidlerinden PLA2’nin etkisiyle araşidonik asit üretilir. • Araşidonik asit daha sonra enzimatik olarak biyolojik olarak aktif moleküllere dönüştürülür. • Bu moleküllere topluca eikozanoidler adı verilir. 38
- 39. Reseptör Guanilat Siklaz • Atrial natriüretik peptid (ANP) reseptörü bir reseptör guanilat siklazdır. • Reseptör iki ayrı tek bir transmembran segmente sahip proteinden oluşur. • Ligand bağlanması reseptörde dimerizasyona ve aktivasyona neden olur. • Reseptör aktivasyonu ile intrinsik guanilat siklaz aktivitesiyle GTP’den cGMP üretilir. • cGMP hem doğrudan hem de protein kinaz G (PKG) adında bir enzim aracılığıyla etkilerini gösterir (vazodilatasyon ve Na+ atılımında artış). 39
- 40. Reseptör Tirozin Kinaz • Başlıca insülin ve IGF-1 hormonlarının reseptörleri intrinsik tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. • Ligand bağlanmasını takiben reseptörün enzimatik aktivitesi artar. • Hem reseptörün kendi üzerinde hem de hedef proteinlerinde bulunan tirozin amino asitleri fosforilasyona uğrar. 40
- 41. Tirozin Kinaz-İlişkili Reseptörler • Büyüme hormonu gibi bazı hormonların reseptörleri sitoplazmada bulunan tirozin kinazları aktive eder. • Bu reseptörlerin intrinsik enzimatik aktivitesi yoktur. • Ligand bağlanmasını takiben reseptör dimerizasyona ve aktivasyona uğrar. 41
- 42. Steroit Hormonların Etki Mekanizmaları • Etkilerinin büyük kısmı gen ekspresyonundaki değişiklikler üzerinden gerçekleşir. • Bu nedenle tipik olarak etkilerini daha uzun sürede gösterirler. • Steroit hormonlar lipo fi lik doğalarından dolayı plazma membranını doğrudan geçebilirler. • Ligand bağlanması reseptörlerin aktif hale geçmesini ve transkripsiyon faktörü olarak görev görmesini sağlar. 42
- 43. • Hormonlar tarafından henüz bağlanmamış olan intrasellüler reseptörlerin lokalizasyonu reseptörün tipine göre değişkenlik gösterir. • Glukokortikoid ve mineralokortikoid reseptörleri sitoplazmada bulunur. • Hormon bağlı değilken “heat shock” proteinlerine bağlı olarak bulunurlar ve hormonun bağlanmasını takiben bu proteinlerden ayrılarak nükleusa transloke olurlar. Steroit Hormonların Etki Mekanizmaları 43
- 44. • Steroit hormon işlevinde yer alan olaylar dizisi: 1.Steroit hormon, hücre zarını difüzyonla geçerek hücre içinde sitoplazma veya nükleusta bulunan özgül reseptörüne bağlanır. 2.Reseptör protein-hormon kompleksi nükleusta transkripsiyon faktörü olarak görev görür. 3.Bu kompleks DNA’da özgül noktalara bağlanarak hedef genlerinden mRNA yapımı için transkripsiyonu başlatır. 4.mRNA difüzyon ile sitoplazmaya geçer ve ribozomlarda yeni proteinlerin oluşumu için translasyonu başlatır. • Yeni protein sentezi için yaklaşık 45 dk gereklidir. Tam etkinin görülmesi saatler veya günler gerektirebilir. Steroit Hormonların Etki Mekanizmaları 44
- 45. Nükleer Reseptörler • Nükleer reseptörler yapısal olarak birbirine benzerdir. • A/B bölgesi DNA’nın yapısının değişmesini ve transkripsiyonun başlamasını sağlar. • C bölgesi reseptör proteini DNA’ya bağlar. • D bölgesi reseptörün nükleusa iletilmesinden sorumludur. • E bölgesi hormon bağlayan bölgeyi içerir. 45
- 46. Tiroid Hormonlarının Etki Mekanizmaları • Tiroid hormonları T4 ve T3 plazma membranını özgül taşıyıcıları üzerinden kolaylaştırılmış difüzyon ile geçer. • Steroid hormonlara benzer şekilde, tiroid hormonlarının etkisinin büyük kısmı nükleer reseptörler üzerinden meydana gelir. • T4 ve T3 tiroid hormonlarının her ikisi de tiroid hormon reseptörüne bağlanabilir. • Tiroid hormonlarının büyük kısmı T4 formunda bulunur, ancak etkiler büyük ölçüde T3 formu üzerinden gerçekleşir. 46
- 47. Steroit ve Tiroit Hormonlarının Genomik Olmayan Etkileri • Steroid ve tiroid hormonlarının etkileri büyük ölçüde gen seviyesinde meydana gelir. • Ancak, bazı etkilerinin çok hızlı gerçekleşiyor olması yeni protein sentezi için gereken süre ile uyumsuzdur. • Steroit ve tiroid hormonları iyi tanımlanmış olan nükleer reseptörlerinin dışında başka reseptörlere de bağlanır. • Bu reseptörler henüz iyi tanımlanmamıştır. 47
- 48. Endokrin Sistem Bozuklukları • Hiposekresyon • Hipersekresyon • Hiporesponsi fl ik (hormona karşı direnç) • Hiperresponsi fl ik (hormona aşırı cevap) 48
- 50. Hipo fi z Bezi (Pitüiter Bez) • 0.5 g ağırlığında kafatası boşluğunun tabanında sella tursika (Türk eğeri) içinde yer alan bir endokrin bezdir. • Hipotalamusun hemen altında yer alır. • Embriyolojik ve fonksiyonel olarak iki lobdan meydana gelir. 50
- 51. •Epitel yapıda olan ön lob, ön hipo fi z veya adenohipo fi z olarak adlandırılır. •Nöral yapıda olan arka lob, arka hipo fi z veya nörohipo fi z olarak adlandırılır. •Adenohipo fi z ve nörohipo fi z arasında pars intermedya bulunur. İnsanlarda rudimenterdir. •Nörohipo fi z, hipotalamik nöronların aksonlarının aşağı doğru bir uzantısıdır. Hormon salgılayan hücreler içermez. Pituisit adı verilen glial hücreler bulundurur. Hipo fi z Bezi (Pitüiter Bez) 51
- 52. •Hipotalamusun alt ve nörohipo fi zin üst kısmında mediyan eminens bulunur. •Mediyan eminens ile nörohipo fi z arasında kalan kısım hipo fi z sapı veya in fi ndibulum olarak adlandırılır. •Adenohipo fi z ve hipotalamus arasında doğrudan fi ziksel bağlantı yoktur. •Hipotalamo-hipo fi zer portal ven aracılığıyla adenohipo fi z fonksiyonu hipotalamus tarafından kontrol edilir. Hipo fi z Bezi (Pitüiter Bez) 52
- 53. Nörohipo fi z • Doğrudan arteryel kan alır ve zengin bir kapiller ağa sahiptir. • Nörohipo fi zden ADH ve oksitosin hormonları serbestlenir. 53
- 54. Nörohipo fi z • Hormonlar hipotalamusun supraoptik (SON) ve paraventriküler (PVN) nükleuslarında bulunan magnosellüler nöronların gövdelerinde sentezlenir, aksonlar boyunca nörohipo fi ze taşınır ve burada sinir sonlanmalarında depolanır. • SON ve PVN nöronlarındaki aksiyon potansiyellerine cevap olarak akson uçlarında Ca2+ kanalları açılır ve hormonlar arka hipo fi zden serbestlenir. • ADH SON’da, oksitosin ise PVN’de sentezlenir. Ancak iki hücre grubu da 1/6 oranında diğer hormonu da üretir. 54
- 55. ADH ve Oksitosinin Sentezi • ADH ve oksitosin 9 amino asitten oluşan küçük peptidlerdir. • İki hormon birbirinden sadece 2 amino asit farklıdır. • Vazopressin ve oksitosin aşağı sınıf canlılarda bulunan vazotosin adındaki hormondan köken alır. 55
- 56. • Diğer pek çok peptid hormon gibi ADH ve oksitosin preprohormon olarak translasyona uğrar: Preprovazo fi zin ve preprooksi fi zin • Oksitosin nöro fi zin I, vazopressin nöro fi zin II adındaki peptidler ile sentezlenir. • Veziküllerde depolanan hormonlar nöro fi zin peptidlerinden ayrılırlar ve birlikte serbestlenirler. • Nöro fi zinin endokrin fonksiyonunun olup olmadığı bilinmemektedir. ADH ve Oksitosinin Sentezi 56
- 58. • ADH böbrek toplayıcı tübüllerinin suya geçirgenliğini artırır. • ADH varlığında konsantre bir idrar üretilirken, ADH yokluğunda idrar dilüe olur. • ADH V2 reseptörüne bağlanarak böbrek tübüllerinde cAMP üretimini artırır. Böylece PKA aktivasyonuyla AQP2 kanalları eksositoz ile apikal membrana yerleştirilir. • ADH salgılanmasında veya etkisinde bir bozukluk sonucu diyabetes insipidus ortaya çıkar. • ADH yüksek konsantrasyonlarda V1 reseptörleri üzerinden vazokonstriksiyona ve arter basıncının artışına neden olur. ADH’un Fizyolojik İşlevleri 58
- 59. ADH Üretiminin Düzenlenmesi • Hipotalamusta veya ona yakın olarak bulunan başka bir bölgede ozmoreseptör fonksiyonuna sahip hücreler plazma ozmolaritesindeki artışa cevap olarak uyarılır. • Ozmoreseptörlerin uyarılması ADH salgısını tetikler. • Arter basıncında veya kan hacminde azalma, sempatik tonusta veya anjiyotensin salgısında artışlar ADH salgısını artırır. 59
- 60. Oksitosinin Fizyolojik İşlevleri • Yunancada “hızlı doğum” anlamına gelir. • Gebe uterusun kasılmasını sağlayarak doğumu kolaylaştırır. • Adı ile uyumlu olarak, oksitosinin yokluğunda doğum süresi uzar. • Laktasyonda sütün ejeksiyonunu sağlar. • Spermin dişi genital kanalında transportunda ve erkekte ejekülasyonda görev alır. • Sosyal ve maternal davranışlardan sorumludur. • Cinsel hazda rol oynar. • Oksitosin reseptörü Gq yolunu ve PLC enzimini aktive eder. 60
- 61. Orta Hipo fi z (Pars İntermedya) • İnsanda rudimenterdir. Pars intermedyanın gelişmiş olduğu canlı türlerinde bu bölgeden α- melanosit stimülan hormon (MSH) salgılanır. • α-MSH, melanositleri uyararak melanin pigmentinin üretilmesini ve cildin pigmentasyonunu sağlar. • α-MSH, POMC adında büyük bir prekürsör proteinin yıkım ürünüdür. • ACTH da POMC’in enzimatik olarak parçalanmasıyla ortaya çıkar ve α-MSH sekansının tamamını içerir. • ACTH’un da α-MSH benzeri etkileri vardır. 61
- 62. Adenohipo fi z • Adenohipo fi z 6 hormon üreten 5 endokrin hücre tipinden oluşur. • Hipotalamo-hipo fi zer portal sistem ile hipotalamusa bağlıdır. • Hipotalamustan serbestlenen serbestletici ya da inhibe edici hormonlar hipotalamo- hipo fi zer portal sistem içinde adenohipo fi ze ulaşarak hormon salgılanmasını denetler. • Hipotalamusun “hipo fi zotropik” hormonları mediyan eminens bölgesine salgılanır ve kapiller kana emilir. 62
- 63. Adenohipo fi z Hormonları • Somatotroplar→ Büyüme hormonu (hGH): Protein yapımı, hücre çoğalması ve farklılaşması • Kortikotroplar→ Adrenokortitropik hormon (ACTH): Metabolizmayı etkileyen bazı adrenl korteks hormonlarının salgısını kontrol eder. • Tirotroplar→ Tiroit stimülan hormon (TSH): Tiroit bezinin T4 ve T3 salgılama hızını kontrol eder. • Laktotroplar→Prolaktin: Meme bezlerinin gelişimi ve süt üretimini sağlar. • Gonadotroplar→ Folikül stimülan hormon (FSH) ve luteinizan hormon (LH): • FSH: Ovaryumda folikül gelişimini ve testiste spermatogenezi kontrol eder. • LH: Ovulasyona ve overlerde korpus luteumun gelişimine neden olur. Overden östrojen ve progesteron, testislerden testosteron salgısını uyarır. 63
- 64. Adenohipo fi z Hormonlarının Hipotalamik Kontrolü • Hipo fi z salgıları hipotalamustan kaynaklanan uyarıcı veya inhibe edici hormonlar ile kontrol edilir. • Ön hipo fi zin tropik hormonları 3. bir endokrin bezi veya doğrudan hedef organı kontrol eder. • Hipotalamus-hipo fi z aksı hiyerarşik bir negatif feedback sistemi ile düzenlenir. 64
- 65. Hipotalamus • Beynin tabanına yerleşmiştir. • Limbik sistemin bir parçasıdır. • Otonom sinir sistemi ve endokrin sistemi kontrol eder. • Sinir sisteminde pek çok kaynaktan girdi alır: stres, ağrı, koku, sıcaklık, kan basıncı, kandaki iyon ve organik maddeler gibi faktörler hipotalamus aktivitesini kontrol eder. • Hipotalamus bu girdiler ile endokrin cevapları düzenler. 65
- 66. • Ön hipo fi z bezi sadece hipotalamustan gelen venöz kanı alır. • Bu sayede hipotalamusta üretilen ve mediyan eminense serbestlenen hipotalamik hormonlar doğrudan ön hipo fi ze ulaştırılır. • Adenohipo fi zin endokrin faaliyetini kontrol eden hipotalamik hormonlar: 1.Tirotropin serbestleştirici hormon (TRH) 2.Kortikotropin serbestleştirici hormon (CRH) 3.Büyüme hormonu serbestleştirici hormon (GHRH) 4.Büyüme hormonu baskılayıcı hormon (GHIH, somatostatin) 5.Gonadotropin serbesleştirici hormon (GnRH) 6.Prolaktin baskılayıcı hormon (Dopamin, DA) 7.Prolaktin serbestleştirici hormon Adenohipo fi z Hormonlarının Hipotalamik Kontrolü 66
- 68. Büyüme Hormonu (Somatotrop Hormon, GH) • GH hariç tüm ön hipo fi z hormonları spesi fi k hede fl erini uyararak etkilerini gösterir. • GH vücutta neredeyse tüm dokular üzerine etki eder. • GH büyümenin birincil endokrin regülatörüdür. • Somatotrop hücreler tarafından üretilen en yaygın formu 191 amino asit uzunluğunda 22 kDa’luk bir polipeptid zinciridir. 68
- 69. GH Ailesi • 4 ayrı hormon yapısal olarak GH’a benzerdir: • Plasentadan salgılanan plasental varyant GH (pvGH), insan koriyonik somatomammotropin 1-2 (hCS) (insan plasental laktojen 1-2 olarak da adlandırılır) • Bir diğer ön hipo fi z hormonu olan prolaktin 69
- 70. GH Salgısı • GH pulsatil olarak salgılanır. • Özellikle uykunun ilk birkaç saatlik evresinde GH salgısı yüksektir. • Günlük GH salgısının %70’i bu evrede gerçekleşir. • Egzersiz, yüksek protein alımı ve uzun süreli açlık GH salgısını artırır. • GH salgısı yaş ile birlikte azalır. 70
- 71. GH Salgısının Kontrolü • Hipotalamustan serbestlenen GHRH ve GIS’ten serbestlenen Ghrelin somatotrop hücrelerden GH salgısını uyarır. • GHRH reseptörünün aktivasyonu cAMP üretimini uyararak salgının artışına neden olur. • Hipotalamustan serbestlenen GHIH veya somatostatin cAMP üretimini azaltarak GH salgısını baskılar. • Hipotalamusun GH üzerindeki birincil etkisi uyarıcıdır. 71
- 72. GH Salgısının Kontrolü • GH salgısı negatif-feedback ile de kontrol edilir. • GH’un etkilerinin büyük kısmı, salgısı GH tarafından lokal olarak kontrol edilen IGF-1 üzerinden gerçekleşir. • Dolaşımdaki IGF-1’in büyük kısmı karaciğer tarafından serbestlenir. • IGF-1, GH ve GHRH salgısını baskılar ve somatostatin salgısını artırır. • GH kendi salgısı üzerine ayrıca negatif-feedback uygular. 72
- 73. GH • GH’un çoğu salgılandıktan sonra plazmada serbest olarak dolaşır. • Ancak yaklaşık %40’ı GH-bağlayıcı proteine bağlı olarak bulunur. • GH-bağlayıcı protein, GH reseptörünün ekstrasellüler bölgesinin enzimatik olarak yıkılmasıyla oluşturulur. • GH’un dolaşımdaki yarı ömrü 25 dk’dır. 73
- 74. GH Reseptörü • GH reseptörü, Tip-I sitokin reseptör ailesinin bir üyesidir ve tirozin-kinaz ilişkili bir reseptördür. • Prolaktin ve leptin hormonlarının reseptörleri de aynı aileye aittir. • GH reseptörü iki monomerik transmembran proteinden oluşur. • GH’ın reseptörüne bağlanması iki monomer arasında bir köprü görevi görür ve reseptörün dimerizasyonuna ve aktivasyonuna neden olur. • GH reseptörünün aktivasyonu JAK2-STAT yolunu aktive eder. • STAT nükleusa transloke olur ve transkripsiyon faktörü olarak görev yapar. 74
- 75. GH’un Metabolik Etkileri • GH’un kısa süreli etkileri (dakikalardan saatlere kadar) kas, adipöz ve karaciğer dokusunda metabolik olarak ortaya çıkar. • Adipöz dokusunda lipolizde ↑↑, kas dokusunda glikoz kullanımında ↓↓ ve hepatositlerde glukoneogenezde ↑↑. • GH’un metabolik etkileri insülinin metabolik etkilerine zıttır. • Bu nedenle GH’un bu etkileri anti-insülin veya diyabetojenik olarak adlandırılır (hipo fi zer diyabet). • GH aşırı salgısı dokuların insüline normal cevabını engeller. • Yağ metabolizmasını artırıcı etkisi ketozise neden olur. • GH’un aşırı salgısına sıklıkla insülin direnci eşlik eder ve hastaların bir kısmında tam diyabet ortaya çıkar. 75
- 76. GH’un Metabolik Etkileri • Protein metabolizması üzerine etkileri • Plazma membranından amino asit taşınımını ↑↑ • mRNA üretimini ve translasyonunu ↑↑ • Amino asit yıkımını ↓↓ 76
- 77. GH’un Büyümeyi Artırıcı Etkisi • GH bir çok dokuda büyümeyi sağlar. • Gelişimin erken döneminde GH uygulaması vücutta orantılı bir büyüme sağlarken, erişkinlikte kemiklerde uzama durmuş olmasına rağmen yumuşak dokuların büyük kısmında büyümeyi devam ettirir. 77
- 78. GH’un Büyümeyi Artırıcı Etkisi • GH’un hemen hemen tüm dokularda protein sentezini ve büyümeyi artırıyor olmasına karşın, en belirgin etkisi longitudinal kemiklerde büyümesini artırmasıdır. • Bu etkileri; 1.Kemik büyümesine neden olan kondrositler ve osteojenik hücrelerin protein depolamasını artırması, 2.Bu hücrelerin proliferasyonunu artırması, 3.Kondrositlerin osteojenik hücrelere dönüşmesini sağlaması ile gerçekleşir. 78
- 79. • Longitudinal kemik büyümesinde epi fi z plaklarında kondrosit sayısının artışı ile yeni kıkırdak oluşur ve osteoblastik aktivite ile bu kıkırdak yapıda kemikleşme sağlanır. • Plakların kendisi de kemiğe dönüşünce longitudinal kemik büyümesi durur. • Radial kemik büyümesinde endosteal yüzeylerde osteoklastik aktivite ile kemik rezorpsiyonu, periosteal yüzeyde osteoblastların aktivitesiyle kemik depozisyonu gerçekleşir. Radial kemik büyümesi yaşam boyu devam edebilir. • Kemik büyümesi GH tarafından uyarılır. Ancak bu etkinin büyük kısmı GH’un doğrudan etkisiyle meydana gelmez. • GH’un etkilerinin büyük kısmı somatomedin-1 ve 2 veya IGF1 ve 2 aracılığıyla meydana gelir. GH’un Büyümeyi Artırıcı Etkisi 79
- 80. İnsülin-benzeri Büyüme Faktörü 1 ve 2 • IGF yokluğunda GH’un büyüme üzerine etkilerinin büyük kısmı meydana gelmez. • GH, karaciğerde ve diğer hedef dokularında IGF-1’in sentezine neden olur. Dolayısıyla dokulara etkiyen IGF lokal olarak da üretilebilir veya dolaşımdan dokulara geçebilir. IGF-2 sentezi GH’a daha az bağımlıdır. • Plazma GH seviyesi, GH’un pulsatil olarak salgılanmasından dolayı gün içinde yüzlerce kata kadar geniş dalgalanmalar gösterir. IGF-1 seviyesi 2 kattan fazla değişmez. • IGF-1 seviyesinin görece stabil kalmasının sebebi dolaşımda IGF-1 bağlayıcı proteinler ile taşınmasıdır (%90’dan fazlası taşıyıcı proteinlere bağlı). • IGF kimyasal olarak insüline benzer ve insülin benzeri etkiler açığa çıkartır (örn. hipoglisemi). 80
- 81. • IGF-1 etkisini bir reseptör tirozin kinaz üzerinden gösterir. • IGF-1 reseptörü yapısal olarak insülin reseptörüne benzer. • Reseptör ekstrasellüler iki α ve transmembran iki β zincirinden meydana gelir. • İnsülin IGF-1 reseptörüne, IGF-1 ise insülin reseptörüne bağlanabilir. • İnsülinin metabolik etkilerini gösterdiği adipöz doku ve karaciğerde IGF-1 reseptör yoğunluğu düşüktür. • IGF-2 reseptörü yapısal olarak farklıdır ve bir reseptör tirozin kinaz değildir. • IGF-2’nin reseptörüne bağlanmasını takiben endositoz ile hücre içine alınır ve kandan temizlenir. İnsülin-benzeri Büyüme Faktörü 1 ve 2 81
- 82. •Büyümenin en hızlı meydana geldiği puberte döneminde IGF-1 seviyesi de maksimaldir. •Büyüme hızı intrauter ve yaşamın erken dönemlerinde IGF-1’den bağımsızdır. •GH yoksunu çocuklarda IGF-1 seviyesi de çok düşüktür ancak doğumda normal boy ve ağırlıktadırlar. •Bu nedenle intrauter dönemde GH ve IGF-1’den başka faktörler büyümeyi kontrol eder. •İnsülin ve IGF-2 bu büyümeyi kontrol eden faktörler olabilir. IGF-2 seviyesi intrauter dönemde daha yüksektir. İnsülin-benzeri Büyüme Faktörü 1 ve 2 82
- 83. Büyümenin Diğer Regülatörleri • Tiroid hormonları: eksikliğinde kretinizm • Seks steroidleri • Glukokortikoidler • İnsülin: diyabetik çocuklarda büyüme geriliği görülür, pankreatik agenezisi olan bebeklerde doğumda vücut ağırlığı düşüktür. 83
- 84. GH Salgı Bozuklukları • Panhipopitüiterizm: Bütün ön hipo fi z hormonlarının azalmış salgılanması. Doğumsal veya yaşamın herhangi bir döneminde gelişebilir. • Dwar fi zm (cücelik): Çoğunlukla panhipopitüiterizm sonucu oluşur. Daha az sıklıkla sadece GH salgısının yokluğuna bağlı olarak meydana gelebilir. • Levi-Lorain cüceliğinde IGF-1 kalıtsal olarak fonksiyon görmez. 84
- 85. • Gigantizm: Adölesan dönem öncesinde aşırı GH salgısı sonucu meydana gelir. Genellikle diyabet bulguları görülür. • Akromegali: GH salgısı artışı epi fi z plaklarının kapanmasından sonra meydana gelir. Daha fazla boy uzaması görülmez ancak GH’un büyüme üzerine diğer etkileri görülür. GH Salgı Bozuklukları Akromegali Gigantism 85
- 87. Tiroid Hormonları • Vücuttaki en büyük endokrin bez, 20 g ağırlığında, trakeanın önünde yerleşmiştir. • Tiroid hormonları endokrin fi zyolojide eşsiz özelliklere sahiptir. • Sentezi için eser element gereken tek hormondur. • Tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) hormonlarını salgılar. • Tiroid hormonları metabolik hızı belirler. • Parafoliküler hücreler kalsitonin salgılar. 87
- 88. • Tiroid bezi epitel hücreleri tarafından çevrelenmiş çok sayıda folikülden oluşur. • Foliküllerin içi kolloid adı verilen bir salgı maddesi ile doludur. • Kolloid içinde ana materyal tiroglobulin adında bir proteindir. • T4 ve T3 hormonları tiroglobulinin bir parçası olarak üretilir. • T3, T4’den 4 kat daha güçlüdür. Ancak salgının %90’ı T4 formundadır. • Tiroid hormonları tiroglobuline bağlı olarak kolloidin içinde üretilir ve hormon olarak salgılanmadan önce folikül epitel hücrelerine geri alınır. Tiroid Hormonları 88
- 89. • Tiroglobulin üzerinde yaklaşık 70 tirozin bulunur. • Tiroglobuline bağlı olarak tirozin amino asidi üzerindeki benzil halkasının iyotlanması ve iyotlanmış tirozinlerin birbiri ile birleşmesiyle T4, T3 ve rT3 oluşur. Tiroid Hormonları 89
- 90. 90
- 91. • Tiroid hormon sentezi iyodun tiroid bezi tarafından tutulmasıyla başlar. • Tiroid bezi Na/I kotransport taşıyıcısı ile (NIS veya SLC5A5) bazolateral membrandan iyodu folikül hücrelerinin içine alır. • NIS iki Na+ ve bir I-’u hücre içine taşır. İyodun konsantrasyon gradyanına karşı alınabilmesi için gereken enerji Na/K ATPaz tarafından sağlanır. • İyodür apikal membrandan kolloidin içine, Cl-I değiştirici olarak görev gören Pendrin taşıyıcısı tarafından sekrete edilir. • Pendrinde meydana gelen mutasyonlar guatr ve işitme kaybı ile sonuçlanır. • İyodür ile birlikte tiroglobulin folikül hücreleri tarafından kolloid içine taşınır. • Tiroglobulin iyodür iyonlarının bağlanacağı tirozil gruplarını içerir. Tiroid Hormonlarının Sentezlenmesi: 1. Basamak: İyodun Folikül Hücreleri İçine Alınması, 2. Basamak: İyodun Kolloid İçine Salgılanması 91
- 92. Tiroid Hormonlarının Sentezlenmesi: 3. Basamak: Tiroglobulinin İyotlanması, 4. Basamak: Tirozin Gruplarının Konjügasyonu • Apikal membran, iyodürün oksidasyonundan sorumlu tiroid peroksidaz enzimini içerir. • Bu enzim sayesinde I- I0’a okside olur. • Bu reaksiyon hidrojen peroksit üretilmesini gerektirir. Dual-oksidaz 2 enzimi hidrojen peroksit üretilmesini sağlar. • Okside olmuş iyot tiroglobuline çok daha hızlı bağlanır. • Tirozin önce monoiyodotirozine, daha sonra diiyodotirozine iyotlanır. • İki diiyodotirozinin birleşmesiyle tiroksin (T4) molekülü oluşur. • Bir molekül monoiyodotirozin, bir molekül diiyodotirozin ile birleşirse triiyodotironin (T3) oluşur. • Dış halkada diiyodotirozin bulunup monoiyodotirozin ile birleşirse rT3 oluşur. Fizyolojik fonksiyonu yoktur. • Tirozil gruplarının bir kısmı mono ve diiyodotirozin olarak kalır ve hormon oluşumuna katkı sağlamaz. 92
- 93. • İyotlanma ve konjügasyon sonucu oluşan tiroid hormonları folikül lümeni içinde tiroglobuline bağlı olarak bulunur. • Folikül hücreleri içine alınıp hidrolize edilene kadar hormon inaktiftir. • Tiroglobulin sıvı-faz endositoz ile folikül hücrelerine alınır. • Endositik veziküller lizozomlar ile birleşir. • Lizozomlar içinde tiroglobulinden T4, T3, rT3, diiyodotironin ve monoiyodotironin hidrolize edilir. Tiroid Hormonlarının Sentezlenmesi: 5. Basamak: Tiroglobulinin Folikül Hücrelerine Alınması, 6. Basamak: Tiroglobulinden Tiroid Hormonlarının Oluşturulması 93
- 94. • Tiroglobulinden tiroid hormonları üretildikten sonra T4 ve T3 bazolateral membrandan kana serbestlenir. • Serbestlenen hormonun %90’u T4, %10’u T3 formundadır. • Dokularda tiroid hormonları etkisini büyük ölçüde T3 üzerinden gösterir. • Periferde tiroidin hedef dokuları deiyodinaz enzimleri ile T4’ü T3’e dönüştürür. • Hormon sentezindeki tüm basamaklar TSH tarafından uyarılır. Tiroid Hormonlarının Sentezlenmesi: 7. Basamak: Tiroid Hormonlarının Serbestlenmesi 94
- 95. T4 ve T3’ün Dokulara Taşınması • Tiroid bezinde, tiroid hormonları 3 ay yetecek kadar depo edilir. • Serbestlenen T4’ün %99’dan fazlası ve T3’ün biraz daha azı plazma proteinlerine bağlı olarak taşınır. • T4’ün yarı ömrü yaklaşık 1 hafta, T3’ün yarı ömrü yaklaşık 1 gündür. • Taşıyıcı proteinler tiroksin-bağlayıcı globulin, tiroksin- bağlayıcı prealbümin ve albümindir. Karaciğerde üretilirler. 95
- 96. • Tiroid hormonları dokulara girdiklerinde yine taşıyıcı proteinler tarafından bağlanır. • Dokunun ihtiyacına göre kullanılırlar. • Dokularda bulunan deiyodinaz enzimleri ile T4 yavaşça T3’e dönüştürülür. • Yarı ömrünün daha uzun olması ve dokularda ihtiyaca göre T3’e dönüştürülmesi nedeniyle tiroid bezi alınan hastalara oral yol ile T4 hormonu takviyesi yapılır. T4 ve T3’ün Dokulara Taşınması 96
- 97. • Kalori kısıtlaması ve stres periferdeki dokularda T4’ün T3’e dönüşmesinden sorumlu deiyodinaz enzimlerini inaktive eder. • Bu durumun T3 miktarını azaltarak TSH salgısının artmasına ve hormon seviyesinin normale döndürülmesine neden olması beklenebilirdi, ancak ön hipo fi zde deiyodinazlar inaktive olmaz ve TSH salgısında ek bir uyarılma meydana gelmez. • Dolayısıyla tiroid hormon aktivitesi azalır. • Besine ulaşmanın kısıtlı olduğu durumlarda T3 aktivitesinin ve dolayısıyla metabolik hızın azalması koruyucu bir adaptasyondur. T4 ve T3’ün Dokulara Taşınması 97
- 98. Tiroid Hormonlarının Etkileri • T4 ve T3 hormonları dokulara difüzyon veya taşıyıcı aracılı transport sistemleriyle geçer. • Hormon etkilerinin büyük kısmı nükleer reseptörler üzerinden meydana gelir. • Tiroid hormon reseptörü, retinoix X reseptörü ile heterodimer oluşturarak DNA bölgelerine bağlanır ve gen ekspresyonunu düzenleyerek etkisini gösterir. • T4’ün büyük ölçüde taşıyıcı proteinlere bağlı olması nedeniyle serbest hormon seviyesi düşüktür. T4 dokularda, T3’e dönüştürülür. T3’ün tiroid hormon reseptörüne a fi nitesi daha yüksektir. • Bu nedenlerden dolayı tiroid hormonlarının etkisi büyük ölçüde T3 üzerinden gerçekleşir. 98
- 99. Tiroid Hormonlarının Genomik Olmayan Etkileri • Tiroid hormonlarının metabolik hızı artıran etkilerinin bir kısmı gen ekspresyonundan bağımsız olarak meydana gelir. • Bu etkiler gen ekspresyonu üzerinden açıklanmayacak kadar hızlı gerçekleşir ancak hangi reseptörler üzerinden meydana geldiği bilinmemektedir. 99
- 100. Tiroid Hormonları Metabolik Hızı Artırır • Tiroid hormonları bazal metabolik hızı (BMR) belirleyen ana hormonlardır. • Aşırı salgısı BMR’ı %100 artırır, yokluğu BMR’ı %50 azaltır. • Tiroid hormonları β-adrenerjik reseptör ekspresyonunu artırır. Bu nedenle dokuların sempatik uyarıya duyarlılığını artırarak metabolik hızı artırıcı dolaylı etkilere de sahiptir. • Akut tirotoksisitede β-adrenerjik reseptör antagonisti kullanımı öncelikli uygulamalardandır. 100
- 101. • Tiroid hormonları karbohidrat, yağ ve proteinlerin hem katabolik hem de anabolik reaksiyonlarını uyarır. • Karaciğerde glukoneogenez için gerekli enzimlerin ekspresyonunu artırır. İnsülin salgısının artışı nedeniyle kan glikozu normaldir. • Proteinlerin sentezini ve yıkımını artırır ancak hipertiroidi de yıkım baskındır. Ancak tiroid hormonları normal büyüme için gereklidir. • Adipöz dokudan TAG yıkımını ve FA serbestlenmesini artırır. Lipogenezi de uyarır ancak yüksek T3 seviyesinde mobilizasyon daha baskındır. • Hipotiroidi plazma kolesterol seviyesini yükseltir ve ateroskleroza neden olabilir. Tiroid hormonları kolesterolün safraya salgılanmasını artırır ve kolesterol seviyesini azaltır. Tiroid Hormonları Metabolik Hızı Artırır: Beyhude Döngüler (Futile Cycles) 101
- 102. • Kas, karaciğer ve böbrekte Na-K ATPaz seviyelerini artırır. • Pompa seviyesindeki bu artış, iyonların pasif olarak sızmasını da artırır. • Bu nedenle esasında bir iş ortaya konmamışken metabolik hız artar. • Kalp debisi ve solunum hızı metabolik hıza paralel olarak artar. • Tiroid hormonları sempatik sinir sistemi ile birlikte kahverengi yağ dokusunda termogenezi artırarak enerji harcanmasını artırır. Bu etkiye uncoupling protein veya termogenin adı verilen bir protein aracılık eder. Tiroid Hormonları Metabolik Hızı Artırır: Beyhude Döngüler (Futile Cycles) 102
- 103. 103
- 104. Tiroid Hormonları Metabolik Hızı Artırır • Sindirim sistemi hareketlerini artırır. • Sinir sistemi üzerine uyarıcı etkiler gösterir. • Kas tremoruna neden olur. • Aşırı salgısında uykusuzluk ve yorgunluk ortaya çıkar. 104
- 105. Tiroid Hormonlarının Salgısının Düzenlenmesi • Hipotalamustan serbestlenen TRH, ön hipo fi zden TSH salgısını uyarır. • TSH tiroid hormonlarının üretimi ve serbestlenmesini her yönüyle uyarır. • Tiroid hormonları hem TRH hem de TSH salgısı üzerine negatif- feedback uygular. 105
- 106. • TRH reseptörü fosfolipaz C ve fosfolipaz A2 enzimlerini aktive ederek TSH salgısını artırır. • TSH, α ve β zincirlerinden oluşan bir glikoproteindir. • LH, FSH ve hCG hormonları α ve β zincirlerinden oluşur ve yapısal olarak TSH’a benzerdir. • α zinciri tüm hormonlarda ortaktır. • Tiroid bezinin foliküler hücrelerinde TSH reseptörü cAMP üretimini artırır ve tiroid hormonlarının üretimi ve serbestlenmesini tüm basamaklarda uyarır. Tiroid Hormonlarının Salgısının Düzenlenmesi 106
- 107. Tiroid Hastalıkları • Hipertiroidizm • Graves hastalığı: Tiroid stimülan immünoglobulinler (TSI) • Tiroid adenomu • Terleme, vücut ağırlığında azalma, ishal, kas zayı fl ığı, tremor, psişik bozukluklar, aşırı yorgunluk, ekzoftalmi gibi belirtilere neden olur. • Tedavi çoğunlukla tiroid bezinin cerrahi olarak çıkarılmasıdır. 107
- 108. Hipotiroidizm • Hashimoto hastalığı: Tiroid bezini tahrip eden otoimmünite • Besinsel iyot eksikliğine bağlı olarak endemik guatr • Tiroid hormonlarının salgı bozukluğuna bağlı olarak görülen guatr • TSH salgısına negatif-feedback uygulanamaması nedeniyle tiroid bezinde aşırı büyüme görülür. 108
- 109. Hipotiroidizm • Uyku hali, yorgunluk, kas zayı fl ığı, kilo artışı, kabızlık, zihinsel aktivitede yavaşlama ve miksödem gibi belirtilere neden olur. • Plazma kolesterol artışına bağlı olarak ateroskleroza eğilim artar. • Tedavide oral tiroksin takviyesi yapılır. 109
- 110. Kretinizm • Fetal hayat ve bebeklikte hipotiroidizm sonucu gelişir. • Zihinsel gerilik ve dwar fi zme neden olur. • Tiroid bezinin yokluğu, tiroid hormon sentezinde genetik bir bozukluk veya iyot yetersizliği nedeniyle ortaya çıkabilir. • Doğumdan hemen sonra tedavi edilmezse zihinsel gelişim kalıcı olarak geri kalır. • Büyümedeki gerilik orantısızdır. İskelet büyümesi, yumuşak doku büyümesinden daha fazla geri kalır. 110
- 111. Adrenal Bez 111
- 112. Adrenal Bez • Ontojenik, morfolojik ve fonksiyonel olarak iki kısımdan oluşur. • Adrenal medulla: Sempatik sistem ile ilişkili. Kroma ffi n hücreleri epinefrin ve norepinefrin serbestler. • Adrenal korteks: Kortikosteroidler • Glomerüloza→Aldosteron (Ana mineralokortikoid) Uyaran: ANG II, K+ • Fasikülata→Kortizol (Ana glukokortikoid) Uyaran: ACTH • Retikülaris→Adrenal androjenler Uyaran: ACTH 112
- 113. 113
- 114. Kortikosteroidler • Kolesterolden sentezlenirler (%80 dolaşım kaynaklı LDL) • İlk basamak kolesterolün pregnenolona dönüşümüdür. • Bu olay aynı zamanda hız sınırlayıcı basamaktır. Salgıyı kontrol eden faktörler bu basamağa etki eder. • Sentezde görevli tüm enzimler ER veya mitokondride bulunur. • Aldosteron ve kortizolün kimyasal yapıları çok benzerdir. • Bu benzerliğe karşın, aldosteronun glukokortikoid aktivitesi yoktur. Ancak, kortizolün mineralokortikoid aktivitesi güçlüdür. 114
- 115. Kortikosteroidler • Aldosteron sadece glomerüloza tabakasında üretilir, çünkü sadece glomerüloza hücreleri aldosteron sentaz enzimine sahiptir. • Kortizolün sentezlenmesi için gereken 17α-hidroksilaz enzimi esas olarak fasikülata, daha az miktarda ise retikülariz tabakasında eksprese edilir. • Kortizolün inaktif bir metaboliti olan kortizona dönüşümü 11β- hidroksisiteroid dehidrojenaz (11β-HSD) aracılığıyla gerçekleşir. • 11β-HSD1 adipöz dokuda eksprese edilir ve geri dönüşümlü bir reaksiyon ile kortizol ve kortizon dönüşümünü sağlar. • 11β-HSD2 böbrek tübüllerinde eksprese edilir. Geri dönüşümsüz bir reaksiyon ile kortizolü kortizona dönüştürür. Bu sayede kortizolün mineralokortikoid aktivitesi engellenmiş olur. 115
- 116. Kortikosteroidlerin Kanda Taşınmaları • Plazma proteinlerine bağlı olarak taşınırlar. • Kortizol: Kortizol-bağlayıcı globulin (Transkortin) ve albumine bağlı olarak taşınır. Sadece %3’ü serbest dolaşır. Yarı ömrü 90 dk. • Aldosteron: Kortizol-bağlayıcı globulin (Transkortin) ve albumine bağlanır, ancak a fi nitesi kortizole kıyasla düşüktür. %37’si serbest dolaşır. Yarı ömrü 20 dk. • Başlıca karaciğerde metabolize olurlar. Dışkı ve idrar ile atılırlar. • Aldosteron konsantrasyonu kanda 6 ng/100 mL, kortizol 12 μg/ 100 mL. 116
- 117. Aldosteron • Böbreklerden Na+ ve su geriemilimini, dolayısıyla ekstrasellüler sıvı hacmini belirleyen ana hormon (mineralokortikoid aktivitenin %90’ı) • Kortizolün mineralokortikoid aktivitesi aldosteron ile yarışır, ancak 11β-HSD2 ile bu etki önlenir. • AVP, aldosterondan farklı olarak “serbest su” geri emilimini düzenler. • Aldosteron salgısının yokluğunda ekstrasellüler sıvı hacmi hızla kaybedilir. 117
- 118. Aldosteronun Etkileri • Mineralokortikoid reseptörüne (MR) bağlanarak hedef genlerin ekspresyonunu düzenler • Böbreklerden Na+ geri emilimini, K+ ve H+ sekresyonunu ↑↑ • Na-K ATPaz, ENaC, K+ kanalları ekspresyonunu ↑↑ • Aşırı salgısında arter basıncı ↑↑, Hipokalemi ve alkaloz görülür, Na+ konsantrasyonu değişmez. • Ter ve tükrük salgısında Na+ kaybı ↓↓, sindirim kanalında Na+ emilimi ↑↑ 118
- 119. 119 Aldosteron Salgısının Düzenlenmesi • ANG II, K+ ve ACTH aldosteron salgısını uyarır. • ACTH’un salgı üzerinde permisif etkisi vardır. • ACTH (MC2R, Gαs) ve ANG II (AT1, Gαq), kendi reseptörleri üzerinden etki gösterir. • Ekstrasellüler K+ artışı glomerüloza hücrelerini doğrudan depolarize eder.
- 120. Kortizol 120 • Kan glikoz düzeyini artırıcı etkisinden dolayı glukokortikoid olarak adlandırılır. • Strese cevap hormonudur. • Katabolik bir hormondur, aşırı salgısı yıkıcı etkilere neden olur • Yokluğu veya aşırı salgısı yaşamla bağdaşmaz.
- 121. Kortizolün Etkileri • Glukokortikoid reseptörüne (GR) bağlanarak hedef genlerinin ekspresyonunu düzenler. • MR’e de yüksek bir a fi nitesi vardır. • Glukokortikoid etkisi karaciğer, kas ve adipöz doku üzerinden meydana gelir, ancak çok sayıda somatik dokuyu etkiler. 121
- 122. Kortizolün Karbonhidrat Metabolizmasına Etkileri • Karaciğerde glikoneojenez ↑↑, amino asitlerin ve yağ asitlerinin glikoza dönüşümünden sorumlu enzimler ↑↑ • Başta kas olmak üzere tüm dokulardan amino asit mobilizasyonu ↑↑ • Hücrelerin glikoz kullanımı ↓↓, anti-insülin etki • Hiperglisemi ve hiperlipidemi • Aşırı salgısı adrenal diyabete neden olur. 122
- 123. Kortizolün Protein Metabolizmasına Etkileri • Hücresel protein depolarında ↓↓, karaciğer hariç • Protein sentezinde ↓↓, protein katabolizmasında ↑↑ • Karaciğer ve plazma proteinlerinde ↑↑ • Kan amino asiti ↑↑, karaciğer hücrelerine amino asit taşınımı ↑↑, karaciğer dışı hücrelere amino asit taşınımı ↓↓ • Karaciğerde amino asitlerin deaminasyonu, glikoza dönüşümü ↑↑ 123
- 124. Kortizolün Yağ Metabolizmasına Etkileri • Adipöz dokudan yağ mobilizasyonu ↑↑ • Plazma serbest yağ asidi ↑↑ • Yağ asitlerinin enerji için kullanımı ↑↑ • Bilinmeyen nedenlerle ekstremiterlerde yağ mobilizasyonu artarken, kısmen merkezi bölgelerde yağ depolanır (aydede yüz). 124
- 125. Kortizolün Diğer Etkileri • Bağışıklık sistemini baskılayıcı ve anti-in fl amatuar etkilere sahiptir. Lenfoid dokuda atro fi ye neden olur. • Bu nedenle organ transplantasyonu ve in fl amasyonda kortizol tedavi amaçlı kullanılır. • Sindirim sisteminden Ca2+ emilimini ↓↓ • Polisitemiye neden olur. 125
- 126. Kortizol Salgısının Düzenlenmesi 126 • Kortizol salgı kontrolü, hipotalamustan CRH salgılanması ile başlar. • CRH, ön hipo fi zden ACTH salgısını uyarır. • AVP de ACTH salgısı için güçlü bir uyarandır. • ACTH, zona fasikülata üzerine etki ederek kortizol salgısını uyarır. • Kortizol, ACTH ve CRH salgısına negatif-feedback uygular.
- 127. Adrenokortikotropik Hormon 127 •Pro-opiomelanokortin (POMC) adında büyük bir prekürsörden üretilir. •Ön hipo fi zde POMC’den ACTH ve β-lipotropin (β-LPH) üretilir. Fetal hayatta ve gebelikte orta hipo fi zde POMC’den, α-/γ-MSH ve β-endor fi n üretilir. Beyinde başka POMC nöronları da bulunmaktadır. •ACTH ve MSH’lar topluca melanokortinler olarak adlandırılır ve melanokortin reseptörlerine (MC1R-MC15) bağlanır. •ACTH, melanositlerde de melanokortin reseptörlerine bağlanır ve aşırı salgısında derinin pigmentasyonuna neden olur.
- 128. Kortizol Salgısının Düzenlenmesi 128 • CRH ve ACTH pulsatil olarak salgılanır. • Kortizol de bu salgıyı takip eder ancak plazma proteinlerine bağlı olmasıyla pulsasyon maskelenir. • Kortizol salgısı sirkadyen bir döngüye sahiptir. Sabah yüksek, gece düşük seviyededir.
- 129. Adrenal Androjenler • Retikülaris tabakasından dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenedion salgılanır. • Normal koşullarda etkisi zayıftır. • Dişide aksial ve genital kıl büyümesini sağlar. 129
- 130. Adrenal Medulla • Sempatik sistemin bir uzantısıdır. Kan dolaşımı aracılığıyla etkileri genişletir. • Birincil olarak epinefrin daha az miktarda norepinefrin serbestler. • Strese karşı çoklu sistemlerin entegre bir cevap vermesini sağlar: • İskelet kasına kan akışını↑↑, bronkodilatasyon ile dokulara oksijen teslimatını↑↑, glikojenoliz ve lipoliz ↑↑, insülin salgısında ↓↓ 130
- 131. Addison Hastalığı, Hipoadrenalizm, Adrenal Yetmezlik • Adrenal kortekse karşı otoimmünite sonucu gelişebilir. • Daha nadir olarak ACTH eksikliğine sekonder olarak meydana gelir. • Mineralokortikoid eksikliğine bağlı olarak idrar ile büyük miktarda sodyum ve su kaybı olur. Tedavi edilmezse kısa sürede şok ve ölüm gerçekleşir. • Glukokortikoid eksikliğine bağlı olarak yeterli miktarda glikoz üretilemez. Kas zayı fl ığı görülür. Strese cevap yetersizdir. Vücut enfeksiyonlara açıktır. • ACTH salgısına negatif feedback uygulanamaması durumunda ciltte hiperpigmentasyon görülür. 131
- 133. • Korteksin aşırı salgısı nedeniyle görülür. • Çoğunlukla anormal miktarda kortizol salgılanmasından kaynaklı • Aşırı miktarda ACTH veya CRH üretimine bağlı olarak veya doğrudan adrenal korteks adenomuna bağlı olarak meydana gelebilir. • Uzun süreli sentetik glukokortikoid tedavisi de Cushing sendromuna yol açabilir. 133 Cushing Sendromu, Hiperadrenalizm
- 134. • Amino asit ve yağ asitlerinin aşırı mobilizasyonu ve bunların glikoz dönüştürülmesine neden olur. • Dokuların glikoz ve insüline normal cevabı engellenir. Buna bağlı olarak adrenal diyabet gelişir. • Aşırı protein yıkımına bağlı olarak kas kaybı ortaya çıkar. • Osteojenik hücrelerde protein kaybı ve kalsiyum emiliminin azalmasıyla osteoporoz gelişir. • İmmün sistemin baskılanması sonucu hastalar enfeksiyona açık hale gelir. • Citte kollajen kaybıyla deri bütünlüğü bozulur. 134 Cushing Sendromu, Hiperadrenalizm
- 135. Primer Aldosteronizm, Conn Sendromu • Nadiren glomerüloza hücrelerinin tümörüne bağlı olarak görülür. • Aldosteron salgısının aşırı etkileri ortaya çıkar: • Hipokalemi • Metabolik alkaloz • Ekstrasellüler sıvı hacminde artış • Hipertansiyon 135
- 136. Adrenogenital Sendrom • Adrenal korteksten aşırı miktarda androjen salgısı sonucu ortaya çıkar. • Dişilerde erkeksi karakterlerin ortaya çıkmasına neden olur. • Puberte öncesi erkek çocuklarda, cinsel gelişimin erken olmasına yol açar. • Erişkin erkekte genellikle teşhisini yapmak zordur. 136
- 138. Frederick Banting & Charles Best 138 • Toronto Üniversitesi Fizyoloji Departmanı, 1921 • Araştırma ekibi pankreas ekstraktlarının diyabetik hastalarda plazma [glikoz]’nu düşürebileceğini düşündü.
- 139. 139
- 140. • Aylar sonra ilk kez diyabetli bir hastada pankreas özü terapötik bir amaçla kullanıldı. • 1923 yılında sığır ve domuz pankreasından elde edilen insülin, diyabet için efektif bir tedavi olarak dünya çapında kullanılmaya başlandı. 140
- 141. 141
- 142. 1923 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü 142
- 143. Endokrin Pankreas • Ekzokrin pankreas: Sindirim enzimleri ve bikarbonat salgılar • Endokrin pankreas: Hormon üreten ve salgılayan hücreleri içeren 50-300 μm çapında Langerhans adacıklarından oluşur. Yaklaşık 500.000 adacık içerir, pankreasın %1-2’sini oluşturur. 143
- 144. Langerhans Adacıkları • Adacık en az dört tip hücre içerir. • En çok sayıda β hücreleri bulunur. • Sempatik ve parasempatik sistem tarafından innerve edilir. 144
- 145. Langerhans Adacıkları • Adacıklarda hücreler birbirinin fonksiyonunu etkiler. 1.Humoral iletişim: Glukagon, insülin salgısını uyarır. İnsülin glukagon salgısını inhibe eder. Somatostatin iki hormonun da salgısını inhibe eder. 2.Hücreler arası iletişim: Langerhans adacıklarında hücreler birbirine gap junction’lar aracılığıyla bağlıdır. 3.Nöral iletişim: Kolinerjik uyarı insülin salgısını artırır. Adrenerjik uyarı β-adrenoseptörler üzerinden salgıyı artırır, α-adrenoseptörler üzerinden inhibe eder. 145
- 146. İnsülin • İnsülin hem beslenme ve açlık esnasında besin metabolizmasını yönetir. • Açlıkta, β hücreleri daha az insülin salgılar. İnsülin seviyesi azaldıkça, adipöz dokudan lipidler, birincil olarak kas dokusundan amino asitler mobilize olur. • Beslenme sırası ve sonrasında, insülin salgısı yükselir. Yağların ve proteinlerin mobilizasyonu azalır. Glikozun dokulara taşınımı artar. • Glikoz karaciğer ve kaslarda glikojen formunda depolanır. Hücrelere amino asit taşınımı ve protein sentezi artar. • İnsülin kan glikozunun sabit bir seviyede tutulmasını sağlar. 146
- 147. İnsülin Sentezi • β hücreleri insülini ilk olarak preproinsülin olarak sentezler. • ER içinde B, C ve A bölgelerine sahip proinsülin oluşur. • Sekretuar veziküllerde C peptidi A ve B peptidlerinden ayrılır. • A ve B peptidleri disül fi d bağları ile birbirine bağlı olarak bulunur. • İnsülin ve C peptidi birlikte serbestlenir. 147
- 148. İnsülin Salgısı • β hücreleri insülin, C peptid ve proinsülinin üçünü de salgılar. • C peptidin fonksiyonu bilinmemektedir ancak insülin salgısı için kullanışlı bir biyobelirteçtir. • Proinsülin toplam salgının %5’ini oluşturur ve insülin benzeri etki gösterir. • β hücreleri portal dolaşıma salgı yapar dolayısıyla salgı ilk olarak karaciğerden geçer. • Salgılanan insülinin %60’ı karaciğerde enzimatik olarak yıkılır. • C peptid seviyesi değişmez. • Dolayısıyla C peptid β hücre fonksiyonunun değerlendirilmesini sağlar. 148
- 149. Glikoz İnsülin Salgısının Temel Regülatörüdür • Açlık plazma [glikoz] (FPG): 4-5 mM, 60-100 mg/dL • Büyük bir öğünden sonra bile 10 mM’ı (180 mg/dL) aşmaz. 149
- 150. • Plazma glikozundaki artışlar insülin salgısını uyarır. Aksine, plazma glikozundaki azalış insülin salgısını baskılar. • İntravenöz olarak glikoz uygulanması insülin salgısını hızlı bir şekilde uyarır. Salgı iki faz ile gerçekleşir. • İlk fazda β hücrelerinde depolanmış insülin salgılanır. İkinci fazda depo insüline ek olarak yeni üretilen insülin de kana verilir. • Oral yoldan alınan glikoz insülin salgısında, glikozun emilim hızına bağlı olarak daha yavaş bir artış meydana getirir. • Ancak, oral yoldan alınan glikoza cevap olarak çok daha yüksek miktarda insülin salgılanır. • Oral glikozun insülin salgısını daha güçlü uyarması, inkretin etkisi olarak bilinir. • Sindirim kanalından salgılanan kolesistokin, glukagon-benzeri peptid 1 (GLP-1) ve gastrik inhibitör peptid (GIP) topluca inkretinler olarak adlandırılır. Bu üç hormon β hücrelerinden insülin salgısını uyarır. 150 Glikoz İnsülin Salgısının Temel Regülatörüdür
- 151. 151 • Tip-1 diyabet hastalarında glikoz alımına cevap olarak insülin salgısında artış meydana gelmez. Glikoz İnsülin Salgısının Temel Regülatörüdür
- 153. İnsülin Salgı Mekanizması • Glikozun, diğer monosakkaritlerin ve bazı amino asitlerin β hücreleri tarafından metabolize edilmesi insülin salgısını uyarır. Salgı mekanizması özel bir K kanalı ve sülfonilüre reseptörü denen ayrı bir proteinden oluşan KATP kanallarının aktivitesine dayanır. 1.Glukoz, β hücrelerine GLUT2 taşıyıcıları ile alınır. 2.Glukozun metabolize edilmesi ile hücrede ATP/ADP oranı yükselir. 3.ATP artışı ile KATP kanalları kapanır. 4.Hücrenin K+ geçirgenliğinin azalması membranın depolarize olmasını sağlar. 5.Depolarizasyon voltaj-kapılı Ca2+ kanallarının açılmasına neden olur. 6.Hücre içine giren Ca2+, intrasellüler depolardan da Ca2+ salınımını tetikler. 7.Artan kalsiyum insülin salgısını tetikler. 153
- 154. İnsülin Salgısının Modülasyonu • Sempatik uyarı β-adrenoseptörler üzerinden salgıyı artırırken, α-adrenoseptörler üzerinden salgıyı baskılar. • Egzersiz sırasında α-adrenoseptörler üzerinden insülin salgısının baskılanması egzersiz sırasında hipogliseminin gelişmesinin engellenmesini sağlar. • Parasempatik uyarı insülin salgısını artırır. • Besin alımını takiben serbestlenen inkretinler insülin salgısını artırır. 154
- 155. İnsülinin Etki Mekanizması • İnsülin reseptörü, IGF-1 reseptörü gibi bir reseptör tirozin kinazdır. • İki α ve iki β zincirinden oluşur. α ve β zincirleri ve iki α zinciri disül fi t bağları ile bağlıdır. • İnsülin ve IGF-1, yüksek konsantrasyonda bulunduklarında birbirinin reseptörüne bağlanabilir. • β zinciri tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. • İnsülinin bağlanması reseptörün aktive olmasını sağlar. Hem reseptör üzerinde hem de hedef proteinler üzerinde bulunan tirozin bölgelerinin fosforilasyonu gerçekleşir. 155
- 156. 156
- 157. İnsülinin Etki Mekanizması • İnsülin reseptörünün hede fl eri arasında insülin-reseptör substratları (IRS-1, IRS-2, IRS-3) bulunur. • IRS proteinleri insülinin etkisinin açığa çıkmasını sağlayan ana proteinlerdir. • IRS üzerindeki tirozin amino asitlerinin fosforilasyonu, hedef proteinlerin IRS’e bağlanmasını ve aktive olmasını sağlar. • IRS’lere bağlanan proteinler SH2 adı verilen bir amino asit sekansı sayesinde spesi fi k olarak fosforile tirozin bölgelerine bağlanır. • İnsülin reseptörünün aktivasyonuyla çok sayıda sinyal yolu aktive olur. • Ancak, etkilerin büyük kısmı iki ana sinyal yolu üzerinden açıklanabilir. 157
- 158. 158 İnsülinin Etki Mekanizması • İlk ana sinyal yolunda, fosfatidilinozitol 3-kinaz (PI3K) IRS’e bağlanır ve aktive olur. • PI3K, membranda PIP2’nin PIP3’e dönüşmesini, PIP3 ise fosfatidilinozitol-bağımlı kinaz (PDK)’nin aktive olmasını sağlar. • PDK, mTOR ve Akt (Protein kinaz B)’nin fosforile olmasını sağlar. • Akt; GLUT4 içeren veziküllerin plazma membranı ile birleşmesini ve Glikojen sentaz kinaz 3 (GSK3)’ün fosforilasyonunu ve inaktivasyonunu sağlar. GSK3’ün inaktivasyonu glikojen sentaz enziminin aktive olmasına neden olur. Akt’nin net etkisi hücrelerin glukoz geçirgenliğinde ve glikojen sentezindeki artıştır. • mTOR aktivasyonu mRNA’ların translasyonunu uyarır. Ayrıca FOXO-1’in yıkılmasını sağlayarak, glukoneogenezi inhibe eder.
- 159. 159 İnsülinin Etki Mekanizması • İkinci ana yol SOS adında bir GEF (guanin değiştirici faktör) aktivasyonuyla başlar. SOS, Ras adında bir G proteine bağlı olan GDP’yi GTP ile değiştirir. • Ras bir dizi aracı enzim ile MAPK’ın aktive olmasını sağlar. MAPK nükleusa transloke olarak transkripsiyon faktörlerini aktive eder ve hedef genlerinin ekspresyonunu artırır. • Gen ekspresyonundaki artış insülinin hem metabolik hem de büyüme üzerine etkilerine aracılık eder.
- 160. İnsülinin İskelet Kası Üzerine Metabolik Etkileri • GLUT4 ile glikoz tutulmasını ve metabolizmasını ↑↑ • Glikojen sentazı aktive ederek, glikojen depolanmasını ↑↑ • Fosfofruktokinaz ve pirüvat dehidrojenazı aktive ederek glikolizi ↑↑ • Protein sentezini ↑↑ ve protein yıkımını ↓↓ • İnsülinin yokluğunda kas dokusu enerji gereksinimini ağırlıklı olarak yağ asitlerinden sağlar. • İnsülin veya egzersiz tarafından uyarılmadığı sürece iskelet kasının glikoza geçirgenliği çok düşüktür. 160
- 161. Egzersizin İskelet Kasında İnsülin-benzeri Etkisi • Egzersiz sırasında iskelet kasının glikoza geçirgenliği insülinden bağımsız olarak artar. • AMP konsantrasyonunun artışı AMP kinaz enzimini aktive eder. • AMPK, insüline benzer olarak GLUT4’ün plazma membranına yerleştirilmesini sağlar. 161
- 162. İnsülinin Karaciğer Üzerine Metabolik Etkileri • Glikojen fosforilazı inhibe ederek glikojen yıkımını ↓↓ • Glukoz-6-fosfatazı inhibe eder. • Glukoneogenezi ↓↓ • Glukokinaz ve glikojen sentazı aktive ederek glikozun glikojene dönüşümünü ↑↑ • Lipogenezi ve protein sentezini ↑↑, Lipolizi ve proteolizi ↓↓ • Glikozun hepatositlere alımı insülinden bağımsız olan GLUT2 aracılığıyla gerçekleşir. 162
- 163. Öğünler Arasında Karaciğerden Glikoz Serbestlenmesi 1.Kan glikozunda azalma, insülin salgısını azaltır. 2.İnsülinin yokluğunda, glikojen sentezi durur. 3.Fosforilaz enzimi aktive olur ve glikojen, glikoz fosfata yıkılır. 4.Glikoz fosfataz, glikoz fosfatı, serbest glikoza dönüştürür. 5.Serbest glikoz kana verilir. 163
- 164. İnsülinin Adipositler Üzerine Metabolik Etkileri • GLUT4 ile adipositlerin glukoz geçirgenliğini ↑↑ • İnsülinin yıkımını ve α-gliserol fosfata dönüşümünü ↑↑ • α-gliserol fosfat, gliserole dönüştürülür. • Fazla glikoz, önce Asetil CoA’ya daha sonra Malonil CoA’ya ve en son yağ asitlerine dönüştürülür. • Gliserol ve yağ asitleri ile TAG’ler oluşturulur. • İnsülin, hormon-duyarlı lipazı baskılayarak lipolizi ↓↓ • Net etki, adipositlerin glikoz geçirgenliğinde ve lipogenezde artış ve lipolizde azalıştır. 164
- 165. Glukagon • Metabolizmayı düzenleyen diğer önemli pankreas hormonu α hücrelerinden salgılanan glukagondur. • Preproglukagon olarak sentezlenir. • İnsülinin tersi fonksiyonlara sahiptir: Kan glikoz düzeyini yükseltir. 165
- 166. Glukagon Salgısının Düzenlenmesi • Plazma amino asit konsantrasyonunda artış glukagon salgısını uyarır. • Kan glikozunda artış glukagon salgısını baskılar. • Egzersiz ve sempatik uyarı glukagon salgısını uyarır. • Somatostatin glukagon salgısını baskılar. 166
- 167. Glukagonun İşlevleri • Fizyolojik konsantrasyonlarda etkisi karaciğer üzerinedir. • Yüksek konsantrasyonlarda kas ve adipöz doku üzerine de etki gösterir. • Karaciğerde glikojenoliz ve glukoneogenezi ↑↑ • Lipoliz ve ketogenezi ↑↑ 167
- 169. Diyabetes Mellitus • İnsülinin, sentezi, salgısı ve etkisinde ortaya çıkan defektler sonucu görülen bir sendromdur. • Tek bir hastalık değildir. • En belirgin ortak bulgu: Hiperglisemi • Yaygın semptomlar: Poliüri, polidipsi, polifaji, nöropati 169
- 170. Tip 1 Diyabet • β hücrelerinin immün-aracılı selektif yıkımı • Idiopatik Tip 1 Diyabet: Belirgin bir otoimmünite yok • Tipik olarak adölesan çağı boyunca erken dönemde, ama herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir • Karaciğer tarafından glikoz ve keton üretimi↑↑→ Osmotik diürez, asidoz • İnsülin ile tedavi edilmezse diabetik ketoasidoz ile ölüm 170
- 171. Tip 2 Diyabet • Baskın form: %90 • Sebep çok daha kompleks • β hücreleri insülin yapmaya devam eder ve en azından hastalığın erken dönemlerinde hiperaktif • β hücreleri glikoza, hücreler insüline normal olarak cevap vermez. • Diyabetik ketoasidoz genellikle görülmez. • Tip 2 diyabet gelişmeden önceki dönemde insülin direnci ve diğer metabolik bozukluklara metabolik sendrom denir. 171
- 173. 173 Obezite ve T2DM • Abdominal yağ dokusunda; • İnsülinin antilipolitik etkisine direnç daha yüksek • Adrenerjik reseptör sayısı daha fazla • 11β-hydroxysteroid dehydrogenase tip 1 enzim seviyeleri daha yüksektir. • Bu özellikler topluca insülin direncine zemin hazırlar.
- 174. Karakteristik Tip 1 Diabetes Tip 2 Diabetes Doğası: Çok farklı β hücrelerinin otoimmün yıkımı Pankreas ve diğer dokular arasında karşılıklı etkileşim Semptomlar: Kısmi örtüşme Hızlı başlangıç; Çok yüksek kan glikoz seviyeleri; polifaji, polidipsi, poliüre, ketoasidoz Daha yavaş başlangıç: Kan glikozunda yükselme daha az; polidipsi, poliüre, C peptide Düşük Düşük, normal, yüksek olabilir Başlangıç yaşı Tipik olarak erken, ama herhangi bir yaşta olabilir Genellikle yetişkinlerde Otoimmün hastalık birlikteliği Var Yok Önlenebilir mi? Henüz değil. Evet; Potansiyel vakaların yarısından çoğunda. Geri çevrilebilir mi? Henüz değil. Az bir kısmı hariç hayır; diyet modi fi kasyonları ve egzersiz ile iyileşme Tip 1 ve Tip 2 Diyabet Karşılaştırması 174
- 177. Hipokalsemi ve Hiperkalsemi • Hipokalsemi uyarılabilirliği artırır. Tetanik kasılmalara neden olur. • Hiperkalsemi uyarılabilirliği baskılar. Re fl eksler yavaşlar. İstemli hareketlet zorlaşır. GIS motilitesi azalır. 177
- 178. • Parathormon • Kalsitriol • Kalsitonin 178 Kalsiyum ve Fosfat Homeostazının Endokrin Regülasyonu
- 179. Paratiroid Bezi, Parathormon • Tiroid bezinin arka yüzünde yerleşmiş 4 adet küçük bezdir. • Bezin içinde chief hücreleri parathormon (PTH) salgılar. • PTH salgısının ana regülatörü plazma Ca2+ konsantrasyonudur. • D vitamininin aktif hormon formu olan kalsitriol de salgıda rol oynar. • İki faktör de PTH salgısını baskılar. 179
- 180. PTH Salgısının Düzenlenmesi • Kan Ca2+’u tarafından kontrol edilir. • Yüksek Ca2+ salgıyı baskılar. • Chief hücrelerinde Ca2+-algılayan reseptör (CaSR), plazma Ca2+’una bağlı olarak negatif feedback ile salgıyı düzenler. • CaSR, PLC enzimi ile sitozolik Ca2+ artışına ve PLC enziminin aktivasyonuna neden olur. 180
- 181. PTH’un Etkileri •PTH1R→Adenil siklaz •PTH2R→PLC •Böbreklerden Ca2+ geriemilimini↑↑, PO4 geriemilimini↓↓, kalsitriol sentezini↑↑ •Kemikte, osteoklastları uyarır, kana Ca2+ geçişini↑↑ •Kalstriol üretimini artırmasıyla, dolaylı olarak sindirim kanalından Ca2+ emilimini↑↑ 181
- 182. Kalsitriol, D3 Vitamini, D Hormon • D vitamini UV ışık ile deride sentezlenir veya diyet ile alınabilir. • Karaciğer ve böbrekte enzimatik olarak aktif hormon formu oluşturulur. • Yağ dokuda büyük miktarda depolanır. • 1,2 dihidroksikolekalsiferol veya kalsitriol steroid bir hormon olarak işlev görür. 182
- 183. Kalsitriol • Üretimi PTH tarafından uyarılır. Ca2+ indirekt olarak üretimi baskılar. • Sindirim kanalından Ca2+ ve PO4 emilimini ↑↑ • Böbreklerde PTH ile sinerjik etki gösterir, ancak etkisi PTH kadar güçlü değildir. • İndirekt olarak kemiklerde Ca2+ depolanmasını artırır. • Aşırı miktarda kalsitriol kemik rezorpsiyonuna neden olur. 183
- 184. Kalsitriol • Diğer steroid formundaki hormonlar gibi gen ekspresyonu üzerinden etki gösterir. • İntestinal hücrelerde kalbindin adında Ca2+ bağlayıcı bir proteinin ve fosfat taşıyıcılarının ekspresyonunu artırır. 184
- 185. Kalsitonin • Tiroid bezinde parofoliküler hücrelerden (C hücreleri) serbestlenir. • Kan Ca2+ düzeyinde artışa cevap olarak salgılanır. • Ca2+’un kemiklerde depolanmasını sağlar. • Osteoklastik aktiviteyi baskılar. • Erişkinde plazma Ca2+’u düzenlenmesinde önemi diğer iki hormona kıyasla düşüktür. 185
- 187. Pineal Bez (Epi fi z) ve Melatonin 187 • Melatonin salgısı sirkadyen olarak kontrol edilir. • Mevsime bağlı reprodüksiyonu sağlar. • Salgı ışık ile baskılanır, seviyesi gece daha yüksektir. • Üreme sistemi üzerine baskılayıcı, bağışıklık sistemi üzerine uyarıcı etkilere sahiptir.
- 188. Timus Bezi • Ön göğüs boşluğunda perikard ile sternum arasında • Doğumdan puberteye kadar büyür. Ergenlik sonrası yavaş yavaş geriler ve küçülür. • Hücresel bağışıklıkta rol oynayan T-lenfositlerin yapım yeridir. • Lenfosit fonksiyonlarını düzenleyen hormonlar salgılar. • En iyi tanımlanmış olanı timulindir. 188
- 189. Leptin • Yağ dokudan salgılanır. • Tokluk duyusunun açığa çıkmasına neden olur. • Pubertenin başlangıcını kontrol ettiği düşünülmektedir. 189
- 190. Osteokalsin • Kemikten salgılanan bir hormondur. • Kemik gelişiminin yanı sıra, metabolizma, üreme ve sinir sistemi fonksiyonunu etkiler. • Yaşlanma sonucu osteokalsin seviyesinin azalması ile bilişsel fonksiyonların gerilemesi arasında ilişki vardır. 190