En seta presentación enseño como calcular los residuos aceptables después de una limpieza y como validar un método analítico rápido como control de nuestra limpieza.

1. Interpretando el significado del cálculo
de límite de residuos aceptables y las
ventajas de los métodos analíticos no
específicos.
VALIDACIÓN DE LA LIMPIEZA
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2. El objetivo de esta
presentación es entender
como se determina el
límite máximo de
residuos aceptables por
contaminación cruzada
entre dos productos no
compatibles.
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3. Y también dar
elementos que nos
permitan
documentar la
limpieza de una
manera científica,
rápida, económica y
confiable.
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4. En algunos casos la industria farmacéutica adopta el criterio de
que el riesgo de contaminación cruzada es alto y es preferible
tener una instalación o equipos dedicados a un producto o tipo de
producto como(4):
Penicilinas
Cefalosporinas
Esteriodes
Citotóxicos
Medicamentos de alta potencia
Medicamentos que pueden producir alergias.
EVALUACIÓN DEL RIESGO

5. El riesgo de contaminación
cruzada no está solo limitado a
los riesgos de la limpieza, debe
evaluarse otros factores como el
riesgo de contaminación en le
sistema de aire.(5)

6. •Cuando visiblemente el equipo
luce limpio(3)
•Cuando las pruebas fisicoquímicas
no detectan residuos
•Cuando cumple ciertos estándares
microbiológicos
•Cuando esta estéril
¿CUÁNDO PODEMOS DECIR QUE UN EQUIPO ESTA
LIMPIO EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA?

7. • Los científicos han encontrado que el ojo humano es
capaz de detectar residuos del 25μg/in2 (39 mg/m2)(1)
• La inspección visual es una poderosa herramienta que
nos permite algunas veces identificar cuerpos
extraños, residuos de dureza del agua, productos de
descomposición o compuestos fluorescentes
• La limpieza visual es un requisito básico y que
complementa a las pruebas fisicoquímicas y en ciertas
condiciones las supera.
• Desafortunadamente la limpieza visual está limitada
por la accesibilidad de las superficies a inspeccionar.
CUANDO VISIBLEMENTE EL EQUIPO LUCE LIMPIO

8. •Los criterios microbiológicos están
fuera de los objetivos de esta
presentación y solo mencionare
que dependen del tipo de
producto.
CUANDO CUMPLE CIERTOS ESTÁNDARES
MICROBIOLÓGICOS O ESTA ESTÉRIL.

9. Cuando evaluamos el rendimieto de nuestro método de limpieza, el
cálculo de residuos aceptables es una guia.
En mi experiencia un método de limpieza bien diseñado deja una
cantidad de residuos cercana a cero, o por debajo del nivel
detectable del método analítico y de manera general muy por debajo
del valor calculado de residuos aceptables, de tal manera que la
probabilidad de ocurrencia de que la limpieza falle sea menor de una
vez a año.

10. Cantidad de residuos
Frecuencia
Valor calculado
de residuos aceptables
Residuos visibles
Residuos después de la
limpieza

11. Existen diferentes criterios para
determinar los residuos de un
producto (A) aceptables en el
siguiente producto (B). Es
necesario entender las
limitaciones de cada criterio para
seleccionar el más adecuado.

12. • Es un punto de referencia.
Era frecuente en el pasado,
actualmente se prefieren los
limites basados en los
riesgos a la saludo según
información toxicológica
• Es útil cuando no existe
información toxicológica
como la dosis letal media
(LD50 en inglés), nivel sin
efecto observable o dosis
umbral (NOEL en inglés),
exposición diaria permitida
(ADE en inglés)
10 ppm

13. 10 ppm es una unidad de concentración. El riesgo de un residuo medido
de esta manera dependerá:
• La potencia o toxicidad del residuo. Los medicamentos de alta potencia
tienen dosis terapéuticas de 10 mg o menos.
• No considera las interacciones adversas entre dos medicamentos, por
ejemplo, medicamentos para la tos y sedantes cuya combinación puede
causar hasta la muerte.
• No considera las posibles interacciones adversas entre medicamentos y
enfermedades, por ejemplo, un descongestionante para la tos puede
elevar aún más la presión arterial de un hipertenso
• 10 ppm es una concentración, para saber cuántos residuos se
transferirán al siguiente producto depende de la cantidad de líquido que
queda en los equipos después de la limpieza, de la superficie en contacto
con el producto a fabricar y del volumen del producto a fabricar.
• De los riesgos específicos de un producto

14. Entendiendo cómo se determina el límite máximo
de residuos aceptables en un medicamento
Supongamos que tenemos una píldora que es 100%
ingrediente activo y es además la dosis terapéutica
diaria (TDD)

15. Esta píldora solo puede estar contaminada por una
cantidad máxima de residuos que no represente un
riesgo para el paciente
Contaminación por residuo de un
medicamento o sustancia
Que no representa un riesgo
para el paciente.

16. A continuación, veremos que hay
diferentes formas de calcular cual es la
cantidad máxima de residuos que no
representa un riesgo para el paciente.

17. Cuando no más del 0.1% de la
dosis terapéutica normal de un
producto está presente en la
dosis máxima del siguiente
producto
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¿Cuándo un residuo no representa un
riesgo para el paciente?

18. 0.1% de la dosis terapéutica normal (TDD) de un producto en la dosis
máxima del siguiente producto. El riesgo de un residuo medido de esta
manera dependerá:
La potencia o toxicidad del residuo
y como definimos la TDD.
Existe el concepto de la exposición diaria permitida (ADE) que es la dosis
diaria de un producto debajo de la cual no se esperan efectos adversos
si se expone uno a ella de por vida.
Existen productos que el 0.1% de TDD es mayor que la ADE(2)

19. ¿Cómo definimos la TDD?
• Debemos realizar nuestros cálculos para la condición más demandante, estos son
algunos de las circunstancias que nos pueden conducir a diferentes valores de la TDD:
• ¿En adultos sanos o en una población vulnerable a dosis del producto?
• ¿Será nuestra TDD cero para casos en que un medicamento este contraindicado para una
población en específico?, por ejemplo, los medicamentos que no pueden ser
administrados a mujeres embarazadas.
• ¿Qué consideraciones para medicamentos con una posología variable (diferentes dosis y
frecuencias dependiendo de la ruta de administración)? Por ejemplo, la vitamina B-12 se
puede ingerir en tabletas, puede ser un líquido sublingual o intramuscular y las dosis
cambian con la presentación.
• ¿Como calcular la dosis diaria para medicamentos que se suministran ocasionalmente o
de manera intermitente? por ejemplo anestésicos.

20. Cuando el residuo es máximo la
exposición diaria permitida.
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¿Cuándo un residuo no representa un
riesgo para el paciente?

21. Es la cantidad a la cual se puede exponer
un individuo de por vida a un
medicamento por cualquier ruta de
exposición sin que muy probablemente
tenga un efecto adverso.
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Exposición diaria permitida

22. El residuo es máximo la exposición diaria permitida.
Limitar los residuos basados en la ADE es la manera más segura
aceptada por la industria y las entidades regulatorias.
Desafortunadamente la ADE no está siempre definida por
ejemplo, en productos en desarrollo y en otros casos como
productos intermedios, compuestos generados durante la
limpieza o residuos que no son medicamentos.

23. Cuando calculamos de manera teórica
una exposición diaria permitida.
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¿Cuándo un residuo no representa un
riesgo para el paciente?

24. Donde:
Estimación de la exposición diaria permitida.
ADE o PDE=
POD (BW)
Factor o factores
La fórmula tiene este patrón
ADE= exposición diaria aceptable
PDE= exposición diaria permitida
POD= Valor de referencia, por ejemplo, LD50
Factor o factores que pueden ser un factor de seguridad,
farmacocinética, factor para extrapolar a un humano del
modelo animal etc.
BW= Peso promedio de un adulto

25. Algunos Valores de Referencia
Dosis Letal Media (LD50) Dosis Letal Media (LD50) es la dosis requerida para matar al 50%
de una población de prueba. Este valor está disponible
generalmente para los químicos utilizados en la limpieza y no
aplica a medicamentos.
Nivel Mínimo de Efecto Adverso Observable
(LOAEL, en inglés).(8)
Es la menor concentración o cantidad de una sustancia que
produce un efecto no deseable en un organismo.
Nivel Sin Efecto Adverso Observable (NOAEL, en
inglés).
Es la máxima concentración o cantidad de una sustancia que
cuyos efectos adversos no son detectables.
Nivel Sin Efecto Observable (NOEL, en inglés). Es la máxima concentración o cantidad de una sustancia sin
efectos detectables entre una población de control a la cual se
administra la sustancia en estudio.

27. Donde:
Ejemplo de como estimar el Nivel Sin Efecto
Observable(6) (NOEL) a partir la Dosis Letal Media
(LD50)
NOEL= Nivel donde no se observan efectos
Fi= Factor para extrapolar datos a otra especie
LD50= Dosis letal media (valor de referencia)
BW= Peso promedio de un adulto
2000 es un factor empírico aceptado
NOEL=
FiLD50 (BW)
2000

28. La LD50 para hidróxido de sodio en rata es de 325 mg/Kg (rata).
Para factor de extrapolación de rata a humano, usaremos 0.0255
El peso promedio de un ser humano es de 70 Kg.
Estimar la dosis sin efecto observable.
NOEL=
FiLD50 (BW)
2000
NOEL=
0.0255 325 mg
kg
70 kg
2000
=
=0.290 mg=290μg

29. Donde:
Fórmula para estimar la exposición diaria permitida
o aceptable(6) a partir del NOEL.
ADE= NOEL (BW) SF
NOEL= Nivel donde no se observan efectos
ADE= Exposición diaria permitida
BW= Peso promedio de un adulto
SF= Factores de seguridad
Factor de seguridad (7)
Medicamentos tópicos 1/10 – 1/100
Medicamentos orales 1/100 – 1/1,000
Medicamentos inyectables 1/1,000 – 1/10,000

30. Ejemplo 1 de como estimar la exposición diaria permitida (ADE)
Supongamos que el hidróxido de sodio lo utilizamos para la limpieza previa a un
medicamento tópico, el factor de seguridad que emplearemos será de 1/100
ADE=
100
= 2.90 μg
290μg

31. Donde:
Ejemplos de como estimar la exposición diaria permitida o aceptable(6).
ADE=
NOAEL
NOAEL= Nivel sin efecto Adverso observable.
AF= Factor que considera cambios en la vía de administración por ejemplo de
oral a tópico o inyectable.
UFs= Factor de incertidumbre, por ejemplo, la extrapolación de una dosis para
la condición aguda o crónica.
PK= Factor dado por la farmacocinética
PD= Factor dado por la farmacodinamia
MF= Factor modificante, es un factor que incluye otras consideraciones, por
ejemplo, la extrapolación de los efectos en personas sanas o un grupo de
individuos enfermos y más susceptibles
UFs (PK) PD (MF) AF

32. Ejemplo 2 de como estimar la exposición diaria permitida (ADE)
El producto A tiene un Nivel Sin Efecto Adverso Observable (NOAEL) para individuos
de 50 kg de dosis oral humana de 100 mg/día. Los factores aplicados para calcular la
Exposición Diaria Permitida (ADE) son una UFS de 3 (extrapolación de una dosis
aguda a una dosis subcrónica / crónica). PK, componente cinético de 2.54 y una PD
de 3.2 ( componente dinámico). El MF es 10 (extrapolación de una población
"generalmente sana" a una población de pacientes enfermos más susceptibles). El
producto A es un producto oral (AF = 1).
ADE=
3(2.54) 3.2 (10) 1
100 mg/día
= 0.410 mg/día = 410 μg/día

33. Ejemplo 3 de como estimar la exposición diaria permitida (ADE)
El producto B es la versión inyectable del producto anterior (A), y su AF = 62.5.
ADE=
3(2.54) 3.2 (10) 62.5
100 mg/día
= 0.0065 mg/día=6.5 μg/día

34. Ejemplo 4 de como estimar la exposición diaria permitida (ADE)
Un producto teratogénico C tiene un LOAEL de 1 mg/(kg.día) de dosis oral en
humanos (el peso corporal es de 50 kg). Los factores aplicados para calcular el ADE
son un factor de incertidumbre 3 (extrapolación del Nivel Mínimo de Efecto Adverso
Observable LOAEL a Nivel Sin Efecto Adverso Observable NOAEL), un factor de 10
por la variabilidad interindividual y un MF de 10 (severidad del efecto:
teratogenicidad). El producto C es un producto oral AF=1
ADE=
3(10) 10 (1)
1 mg (50 Kg)
= 0.166 mg/día = 166.6 μg/día
Kg día

35. Esta píldora solo puede estar contaminada por una
cantidad máxima de residuos que no represente un
riesgo para el paciente
Contaminación por residuo de un
medicamento o sustancia
Que no representa un riesgo
para el paciente.
Cálculo del Limite Aceptable de Residuos (LAR) o
Maximum Acceptable Carryover (MACO)

36. Un residuo sin riesgo para el paciente
LAR=
TDDPrev TMLSig
TDDSig
1,000
Número de
dosis
LAR=
ADEPrev TMLSig
TDDSig
Prev=Producto Previo
Sig. = Siguiente Producto
0.1% de la dosis
terapéutica diaria
Exposición Diaria
Permitida (ADE)
LAR= Limite Aceptable de Residuos
TDD= Dosis Terapéutica Diaria
TML= Tamaño Máximo del Lote
Donde:

37. Ejemplo 1 de como estimar el límite aceptable de residuos (LAR)
Para limpiar el producto A se emplea un detergente alcalino para crear una solución
que contiene 3% de NaOH y 0.1% de Tween 80 o polisorbato 80 el cual no es toxico
si es ingerido o si está en contacto con la piel.
Dado que el Tween 80 no es toxico emplearemos solo el valor de exposición diaria
permitida del NaOH calculada anteriormente (2.90μg).
El siguiente producto a fabricar es el producto C, que se fabrica en lotes de 200 Kg
máximo y cuya TDD es de 250 mg/día.
LAR=
(200x103g)
=
250x10-3g
2.90x10-6g
2.32 g

38. Ejemplo 2 de como estimar el límite aceptable de residuos (LAR)
Hemos calculado que el producto A tiene una ADE 410 μg/día.
El siguiente producto a fabricar es el producto C, que se fabrica en lotes de 200 Kg
máximo y cuya TDD es de 250 mg/día.
LAR=
(200x103g)
=
250x10-3g
410x10-6g
328g

39. Ejemplo 3 de como estimar el límite aceptable de residuos (LAR)
Ahora calcularemos el caso contrario, hemos fabricado el producto C, y los
limpiaremos para fabricar el producto B.
Hemos calculado que el producto C tiene una ADE 166.6 μg/día.
El siguiente producto a fabricar es el producto B, que se fabrica en lotes de 500 Kg
máximo y cuya TDD es de 2 mg/día.
LAR=
(500x103g)
=
2x10-3g
166.6x10-6g
41,650 g= 41.6 Kg

40. ¡41.6 Kg!
41.6 Kg de residuos es una cantidad excesiva que no tiene sentido.
Si analizamos la formula del límite aceptable de residuos
LAR=
TDDPrev TMLSig
TDDSig
1,000
LAR=
ADEPrev TMLSig
TDDSig
Los mayores valores de LAR se obtienen cuando la TDD o ADE del producto previo
es grande, el tamaño de lote a fabricar es grande y la TDD del siguiente producto es
baja.
Por otro lado, los LAR más demandantes serán en los que se limpia un ingrediente
activo con una potencia mayor (una TDD o ADE menor), que el tamaño de lote que
se va a fabricar es pequeño y que la TDD del producto a fabricar el grande.

41. Cálculo de la concentración aceptable de
residuos

42. Hay dos practicas comunes para medir los residuos después de la limpieza:
1. Medir la concentración de residuos en el último enjuague.
2. Medir la concentración de residuos en un isopo y reportar la cantidad de
residuos por unidad de área
ConR=
LAR
Volumen
ConR=
LAR
Superficie del equipo
Superficie del muestreo
volumen de extracción

43. Ejemplo 1 de como calcular la concentración de residuos
El LAR para NaOH es de 2.32g.
El volumen de agua empleado para el ultimo enjuague es de 1,500 litros.
¿Cuál es la concentración máxima aceptable de residuos de NaOH?
Con= =
1,500 l
2.32 g
0.00154 g /
l
= 1.54 ppm

44. ¿Cómo interpretar el valor de 1.54 ppm de NaOH?
1.54 ppm es un valor fácilmente alcanzable, para darnos una
idea esto corresponde a una solución de NaOH con un pH= 9.58
Si el ultimo enjuague lo realizamos con agua purificada según
farmacopea podemos alcanzar de manera practica valores de
0.3 μS/cm por arriba de nuestra agua de enjuague. (diferencias
debajo de 0.2 μS/cm con respecto al agua purificada resultan
difíciles de alcanzar pues el CO2 del aire afecta fácilmente la
conductividad del agua.)
Podemos medir los iones sodio con un método de
espectrofotometría de emisión con una sensibilidad de 1 ppm o
menor.

45. ¿Cómo interpretar el valor de 1.54 ppm de NaOH?
El agua purificada tiene un pH de 5 – 7 lo que equivale a la
eliminación del NaOH
Cuando alcanzamos un pH +/- 0.5 el pH de agua hay aun
residuos que son difíciles de detectar por pH pero fáciles de
detectar por conductividad.
Podemos documentar que nuestro procedimiento de limpieza
elimina los residuos del detergente alcalino con un método
analítico espectrofotométrico y
Posteriormente validar nuestro método rápido haciendo una
correlación entre el análisis especifico y el método genérico y
rápido.

46. Concentración Na+
pH
7
Agua de enjuague

47. Concentración Na+
Conductividad
Agua de enjuague
0.3 μS/cm

48. Ejemplo 2 como estimar el límite aceptable de residuos
por unidad de área
Hemos calculado que el LAR para el producto A es de 328 g.
La superficie interna en contacto con el producto de los equipos de producción es
de 38.6 m2
Se muestreo una superficie de 1 dm2 y se emplearon 30 ml de solvente para
extracción de los residuos.
Calcular los residuos aceptables por dm2
LAR=
(30 ml)
=
38.6 m2
328 g
0.0028 g/ml(dm2)=
2.8g/l(dm2)=
2,800 ppm/(dm2)
100 dm2
m2

49. ¿Cómo interpretar el valor de 2,800 ppm/dm2?
El valor de 2,800 ppm equivale a una concentración de residuos
de 84 mg/dm2 lo cual es superior a los 0.39 mg/dm2 que el ojo
humano es capaz de detectar.
Es evidente que 2,800 ppm es un límite no muy estricto

50. Ejemplo 3 como estimar el límite aceptable de residuos9
En una misma instalación se fabrican 10 productos diferentes
Producto Dosis Diaria
Máxima (mg)
Exposición
Diaria
Permitida (μg)
Tamaño
Máximo de
lote (kg)
Área del
equipo para
fabricar el
producto (m2)
Volumen de
líquido del
último
enjuague (l)
A 40 4.2 582 99 1,200
B 210 2.4 691 125 1,500
C 2,000 204,240 179 180 2,000
D 350 238,650 330 188 2,000
E 300 18 470 59 1,200
F 100 1,200 1074 78 1,250
G 1,050 10,055 216 220 2,500
H 750 1,275 310 99 2,000
I 3,000 3,600 207 99 2,000
J 450 4.5 335 99 2,000

51. Ejemplo 3 como estimar
el límite aceptable de
residuos9
• Calcular el límite aceptable de
residuos de cada posible
combinación de productos, la
concentración máxima aceptable
en el último enjuague, la
concentración de residuos por dm2
si los isopos para muestreo se
extraen con 50 ml de solvente y
compararlos con los valores de 10
ppm y 39 mg/m2

52. Tabla II, Limite Aceptable de Residuos (LAR) en g. para todas las posibles combinaciones de productos fabricados.
Producto Siguiente
Producto
Previo ↓
A B C D E F G H I J
A 13.82 0.38 3.96 6.58 45.11 0.86 1.74 0.29 3.13
B 34.92 0.21 2.26 3.76 25.78 0.49 0.99 0.17 1.79
C 3,528,246.00 672,046.86 192,569.14 319,976.00 2,193,537.60 42,015.09 84,419.20 14,092.56 152,045.33
D 1,067,958.75 785,272.14 21,359.18 373,885.00 2,563,101.00 49,093.71 98,642.00 16,466.85 177,661.67
E 148.50 59.23 1.61 16.97 193.32 3.70 7.44 1.24 13.40
F 14,100.00 3,948.57 107.40 1,131.43 1,880.00 246.86 496.00 82.80 893.33
G 269,976.75 33,085.74 899.92 9,480.43 15,752.83 107,990.70 4,156.07 693.80 7,485.39
H 6,885.00 4,195.36 114.11 1,202.14 1,997.50 13,693.50 262.29 87.98 949.17
I 27,900.00 11,845.71 322.20 3,394.29 5,640.00 38,664.00 740.57 1,488.00 2,680.00
J 23.29 14.81 0.40 4.24 7.05 48.33 0.93 1.86 0.31
Están mostrados en rojo los valores por arriba de 500g que en mi opinión son excesivos.

53. Tabla III, máxima concentración aceptable de residuos en el último enjuague (ppm)
Producto
Previo ↓
A B C D E F G H I J
A 11.52 0.31 3.30 5.48 37.59 0.72 1.45 0.24 2.61
B 23.28 0.14 1.51 2.51 17.18 0.33 0.66 0.11 1.19
C
D
E 123.75 49.36 1.34 14.14 161.10 3.09 6.20 1.04 11.17
F 112.80 31.59 0.86 9.05 15.04 1.97 3.97 0.66 7.15
G 107.40 13.16 0.36 3.77 6.27 42.96 1.65 0.28 2.98
H 135.00 82.26 2.24 23.57 39.17 5.14 1.73 18.61
I 139.50 59.23 1.61 16.97 28.20 193.32 3.70 7.44 13.40
J 11.64 7.40 0.20 2.12 3.53 24.17 0.46 0.93 0.16
Producto siguiente
Se han eliminado cualquier valor con un LAR excesivo y se muestran en rojo los valores superiores a 10 ppm

54. Tabla IV, residuos máximos aceptables mg/dm2
Producto
Previo ↓
A B C D E F G H I J
A 0.04 0.40 0.66 0.09 0.18 0.03 0.32
B 0.02 0.18 0.30 0.04 0.08 0.01 0.14
C
D
E 0.27 32.77 0.63 1.26 0.21
F 0.14 1.45 2.41 0.32 0.64 0.11 1.15
G 0.04 0.43 0.71 4.88 0.19 0.03 0.34
H 0.45 1.04 0.35
I 0.33 0.75 1.50
J 1.50 0.04 0.43 0.71 0.09 0.19 0.03
Producto siguiente
Se han eliminado los valores que sobrepasan los criterios anteriores y se marcan en rojo cualquier valor superior
a 0.39 mg/dm2 que son los residuos que se pueden identificar visualmente.

55. Tabla V, residuos máximos aceptables ppm en isopos
Producto
Previo ↓
A B C D E F G H I J
A 0.76 1.75 3.51 0.59 6.32
B 0.34 3.62 6.02 0.79 1.59 0.26 2.86
C
D
E 5.46 4.21
F 2.75 6.33 2.12
G 0.81 3.76 0.63 6.77
H 6.97
I 6.51
J - 0.81 1.87 3.76 0.63
Producto siguiente

56. La tabla V nos permite identificar los residuos aceptables
que cumplirán con los siguientes criterios
Sin riesgo toxicológico para el paciente.
Que la cantidad de residuos se limitada a unos
cuantos gramos en equipos con una gran
superficie de varios m2 y capacidades de miles de
litros.
Que la concentración de residuos en el ultimo
enjuague sea inferior a las 10 ppm que fue una
practica común en el pasado
Que la concentración de residuos se inferior a los
limites detectados visualmente (39 mg/m2)

57. Una vez establecidos los criterios de
limpieza habrá que contestar dos
preguntas
IMAGEN
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¿Disponemos de los métodos
analíticos con la sensibilidad
suficiente para medir los
residuos aceptables?
¿Nuestro método de limpieza
es capaz de alcanzar los niveles
de limpieza requeridos?

58. Si la respuesta es no a
laguna de las preguntas
anteriores, deberemos de
considerar una instalación
dedicada a un solo
producto o tipo de
productos.
En mi experiencia, con la
técnica adecuada de
limpieza he alcanzado
niveles de residuos no
detectables por un método
con una sensibilidad de
fracciones de nanogramo
(1x10-9 g)
IMAGEN
CORTESÍA
DE
PEXELS
Y
PIXABAY

59. Ejemplo 4 ¿Que tan sensible puede ser una prueba de
Carbono Orgánico Total ?
Supongamos que el producto I es un producto orgánico con un peso
molecular de 1300 g/mol de este el 70% es carbono. El producto es
soluble en agua. Durante la limpieza se utilizan agentes de limpieza
inorgánicos.
Observando la tabla III, el valor más demandante de residuos de I es de
1.61 ppm para cuando se fabrica el producto C después de I. 1.61 ppm del
principio activo equivalen a 1.127 ppm de carbono o 1,127 ppb.
Si empleamos agua purificada para el ultimo enjuague, esta tendrá un
contenido máximo de 500 ppb de TOC y usualmente valores del orden de
100 ppb, así que si establecemos como nuestra limpieza ha terminado
cuando el TOC sea menor a 500 ppb los residuos del compuesto I serán
aceptables.

60. Para validar el método de TOC, será necesario realizar una
relación la concentración de la substancia activa y lecturas
de TOC
TOC
ppb
Substancia Activa ppm
Limite Aceptable
de Residuos
Limite de
detección

61. Una vez determinado los limites
aceptables de producto,
procedimientos de limpieza y los
métodos analíticos específicos,
hay disponibles varios métodos
generales de análisis como pH,
conductividad, TOC, color o
turbidez que nos permitan
documentar la limpieza de una
manera científica, rápida,
económica y confiable.
IMAGEN
CORTESÍA
DE
PEXELS
Y
PIXABAY

62. 1) Pharmaceutical Technology 10-02-2005, Volume 29, Issue 10 Application of Visible-Residue Limit for Cleaning Validation.
2) David G. Dolan, Ester Lovsin Barle, Markus Schwind, Camille Jandard, Gregor Tuschl, Claudia Sehner, Comparison of Permitted
Daily Expossure with 0.001 Minimal Daily Dose for Cleaning Validation Pharmaceutical Technology, Volumen 41, número 5,
consultado en agosto de 2023, https://www.pharmtech.com/view/comparison-permitted-daily-exposure-0001-minimal-daily-
dose-cleaning-validation
3) Tetra Pak, 1995, Dairy processing handbook, Lund, Suecia
4) Health Canada, Health Products and Food Branch Inspectorate, 2002, Cleaning Validation Guidelines
5) QBD Group,consultado en Agosto 2023, Proceso y requisitos de validación de la limpieza https://qbdgroup.com/es-
es/blog/proceso-y-requisitos-de-validacion-de-la-limpieza/
6) Active Pharmaceutical Ingredients Committee, 2021, Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical
Ingredients Plants, Consultado en línea en Septiembre 2023 https://apic.cefic.org/wp-
content/uploads/2021/09/APIC_Cleaning-validation-guide_2021.pdf
7) Pharma Growth Hub, Youtube video, consultado en línea en Septiembre de 2023
https://youtu.be/AxwtJ8zLaY8?si=bdf6o_wedRnaxemp
8) M Repetto, P Sanz, Glosario de Terminos Toxicologicos 1993 http://busca-
tox.com/05pub/glosario%20terminos%20toxicologicos%20toxicologia%20repetto.pdf
9) Pharmaceutical Technology January 01-02-2016 Volume 40, Issue 1 Page 52-56 Cleaning Limits – Why the 10-ppm Criterion
should be Abandoned
BIBLIOGRAFÍA

63. Para una copia de la presentación,
preguntas o comentarios:
MauricioG.Career@gmail.com
Mauricio González ha trabajado 10
años en limpieza en la industria
farmacéutica, su experiencia incluye
limpieza pre-operacional,
descontaminación, limpieza en sitio
(CIP) y validación de la limpieza.