A indústria farmacêutica no Brasil, Novo medicamento, Pré-formulação e BPF

1. Tecnologia Farmacêutica
Profª Helen Cristina Vieira de Freitas Torres
Farmacêutica

2. Tópicos a serem estudados
1. A evolução da indústria farmacêutica
no Brasil
2. Novo medicamento
3. Legislação
4. Pré-formulação

3. A evolução da indústria
farmacêutica no Brasil

4. Cronograma
 1549: O primeiro boticário brasileiro
Thomé de Souza, primeiro governador geral da nova colônia
portuguesa, desembarcou em 1549 na Bahia trazendo cerca de
mil pessoas, entre elas apenas um boticário, Diogo da Costa - o
primeiro farmacêutico do país.
 1550: As boticas jesuítas
Os jesuítas desembarcam na nova colônia portuguesa com missão
evangélica e também sanitária. Foram eles que atuaram como
boticários, preparando remédios e tratando doentes. Absorveram
muitos dos preparados indígenas.
 1640: A Coroa portuguesa permite o funcionamento de boticas
no território da colônia

5. Cronograma
 1700: Surge o primeiro medicamento jenuinamente brasileiro.
A Tríaga Brasílica era composta de várias drogas nacionais
produzida pela Botica do Colégio dos Jesuítas da Bahia. Era
usada como antídoto e contraveneno na mordedura de animais
peçonhentos e em doenças febris.
 1794: Regulamentação das boticas - Maria I publica edital em
que torna obrigatório que toda botica tenha um exemplar da
Pharmacopeia Geral. As especialidades encontradas nas boticas
eram em grande maioria importadas da França, Inglaterra e
EUA, como Purgativo Le Roy, Água de Melissa dos Carmelitas,
Água Francesa e a da Rainha da Inglaterra; Pílulas de Belloste,
Peitoral de Cerejas de Ayer, Maravilha Curativa de Humphrey,
Pastilhas de Vichy, Emulsão de Scott etc.

6. Cronograma
 1832: Cursos de farmácia, integrados às Escolas de Medicina
do Rio de Janeiro e Bahia.
 1839: Criada a 1ª Escola de Farmácia de Ouro Preto em 4 de
abril, pelo governo provincial de Minas Gerais, pioneira na
formação de farmacêuticos no país.
 1850: Cinco laboratórios em funcionamento instalados na
Capital do Império.
 1858: Boticas (apenas 4) e médicos (apenas 12) em SP. Foi o
ano em que o alemão Gustav Schaumann inaugura à Rua São
Bento a Botica Veado D’Ouro.
 1860: Lançada pelo farmacêutico gaúcho João Daudt Filho, a
pomada Boro-borácica é considerada o primeiro produto
industrializado da indústria farmacêutica nacional.

7. Cronograma
 1861: Exposição Nacional da Indústria no Rio de Janeiro, é o
marco inicial da industrialização brasileira.
 1890: Criada a Casa Granado um dos laboratórios pioneiros do
país instalado no Rio de Janeiro, criador de diversas
especialidades farmacêuticas como a Água Inglesa Granado,
Magnésia Fluída Granado, Vinho de Quino, Xarope Antiasmático
Imabaibina, Xarope de Urucu composto.
 1889: Primeira fase industrial - A proclamação da República
em 15 de novembro encontrou o apogeu da produção
farmacêutica brasileira, que se prolongaria até 1914. surgiram os
primeiros laboratórios industriais produtores de medicamentos de
origem vegetal, origem mineral e até animal (opoterapia, soros e
vacinas). Havia então 35 laboratórios no país.

8. Cronograma
 1907: Centro Industrial do Brasil revela a existência de 60
laboratórios farmacêuticos em funcionamento no país.
 1915: Segunda fase da indústria farmacêutica
impulsionada pela deflagração da Primeira Grande Guerra, que
privou o Brasil de grande soma de medicamentos. Foi o
período do despertar dos laboratórios estrangeiros para
o potencial mercado brasileiro. Teve início a produção de
produtos de origem francesa, italiana, suíça, alemã,
inglesa e norte-americana, em pequena escala. Ainda se
fazia necessária a importação de quase todos os produtos
químicos básicos.
• Fundado o Instituto Medicamenta - Fontoura em São
Paulo pelo farmacêutico Cândido Fontoura, que se reuniu mais
tarde em sociedade com outro farmacêutico, Francisco Serpe.

9. Cronograma
 1919: Criada a Cia Chimica Rhodia Brasileira instalada em
Santo André, SP, a Rhodia do Brasil, empresa de origem
francesa, que passa a importar e fabricar aqui medicamentos e
produtos químicos de ponta.
 1920: O censo de laboratórios encontra 186 indústrias
farmacêuticas instaladas no país, o triplo do que existia há uma
década.
 1938: Cândido Fontoura, pioneiro fundador do Laboratório
Fontoura, aponta a existência de:
 6.760 farmácias e
 2.954 farmacêuticos formados em todo o país; e ainda
 452 laboratórios farmacêuticos nacionais, contra 44 laboratórios
estrangeiros.

10. Cronograma
 1940: Terceira fase da indústria farmacêutica - Com
as insuperáveis dificuldades para importação de matérias-
primas, máquinas e utensílios nossos laboratórios viram-se
obrigados a suprir sozinhos a demanda interna, chegando
até a suprir os países europeus de alguns produtos.
 1947: Levantamento realizado pelo Sindicato da Indústria
de Produtos Farmacêuticos indica a concentração da
produção de medicamentos no eixo Rio - São Paulo.
 Das 611 empresas registradas, apenas 42 ficavam fora
deste eixo. O setor absorvia 40 mil operários. Devido à
guerra, naquele período o país havia aumentado sua
exportação no setor. Do consumo interno, apenas 10,75%
dos produtos eram importados.

11. Cronograma
 1954: Balanço positivo situa nossos laboratórios em 4º
lugar no ranking internacional, logo abaixo da indústrias
americana, francesa e alemã. Aponta a existência de 682
laboratórios em atividade no país, entre nacionais e
nacionalizados, abastecendo o mercado em 95%, de suas
necessidades.
 1963: Consolidação da indústria farmacêutica. Dr. Valdir
da Rocha informa a existência de cerca de 12 mil
medicamentos em comercialização no país,
proporcionando um faturamento de 300 milhões de
dólares anuais à indústria farmacêutica.

12. Cronograma
 1969: Lei desreconhece patentes - Legislação nacional passa a
admitir a produção de produtos similares. A lei estimula a
produção de matéria-prima farmacêutica por cópia de processos
conhecidos a custos bem menores que os necessários no
desenvolvimento de novos medicamentos.
 1971: Lei abole patentes - É editada a Lei n 5.772 que
estabelece que não são privilegiáveis “as substâncias, matérias,
misturas ou produtos alimentícios, químicos, farmacêuticos e
medicamentos de qualquer espécie, bem como os respectivos
processos de obtenção ou modificacão”. Com a lei, qualquer
substância ativa descoberta podia ser copiada, por
similaridade.
• Criação da CEME - Central de Medicamentos, órgão do governo
federal responsável pela compra e distribuição de medicamentos
para a população.

13. Cronograma
 1973: Balanço industrial da CEME - Das 50 empresas de
grande porte atuando no setor, 33 eram estrangeiras.
Somadas às 71 de médio, às 79 de pequeno e a outras 28 não
classificadas, somou-se um total de 228 indústrias
farmacêuticas atuando no país em 1973 apenas no setor de
produção.
 1974: Balanço industrial - A indústria farmacêutica congregava
529 empresas legalmente reconhecidas, das quais 460
nacionais e 69 estrangeiras. 50% dos princípios ativos dos
fármacos, obtidos por processos de extração, fermentação ou
síntese química eram importados e 90% das drogas colocadas
no mercado decorriam de pesquisas feitas no exterior.

14. Faturamento da Indústria
Farmacêutica no Brasil – 1993
 Governo Collor: expansão do setor de cerca de 30% entre 92 e
96
 16% do faturamento - 397 empresas nacionais, contra
 84% dos 71 laboratórios multinacionais
 Faturaram cerca de US$5 bilhões/ano de vendas.
 1995 elevou-se para US$8,2 bilhões, e
 1996 foi para quase US$10 bilhões, posicionando-se em 9º
lugar no mundo.
 Abastece cerca de 66% do mercado do Mercosul
 Produz 1,7 bilhões de unidades de medicamentos e emprega um
total de 120.000 diretamente e 1 milhão indiretamente.

15. Faturamento mundial da Indústria
Farmacêutica – 1998
 Tabela I – Países líderes no faturamento mundial da Indústria
Farmacêutica – 1998
 Classificação País Faturamento(US$bilhões) %
 1 Estados Unidos 74,09 24,26
 2 Japão 38,76 12,69
 3 Alemanha 15,47 5,06
 4 França 14,16 4,32
 5 Brasil 10,31 3,37
 6 Itália 9,12 2,98
 7 Reino Unido 8,38 2,74
 8 Espanha 5,28 1,73
 9 Canadá 4,27 1,40
 10 Argentina 3,55 1,16
 Total dos 10 lideres 182,34 59,71
 Fonte: ABIQUIF/ABIFARMA/SINDUSFARMA

16. Faturamento da Indústria Farmacêutica
 a Lafis projeta um avanço no faturamento de:
 2010 - Indústria farmacêutica deve crescer 9%, o setor
deve faturar R$ 36,7 bilhões, o volume de vendas de
remédios deverá atingir 1,81 bilhão de unidades.
 2011: 9,28%, para R$ 40,15 bilhões, o volume de
vendas de remédios deverá atingir 1,84 bilhão de
unidades
 Para 2012: 8,99%, para R$ 43,76 bilhões, o volume
de vendas de remédios deverá atingir 1,86 bilhão de
unidades

17. Consumo per capita de Medicamentos
no Brasil
 O Brasil é o 9º país do
mundo em consumo de
medicamentos per
capita
 mas , 50% dos
pacientes que precisam
de um medicamento não
podem comprá-lo e
abandonam o
tratamento.

18. Legislação

19. Legislação
 Resolução - RDC Nº 17, de 16/04/10 - Dispõe
sobre as Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos.
 Resolução do CFF nº 387, de 13/12/02 -
Regulamenta as atividades do farmacêutico na
indústria farmacêutica.
 Resolução do CFF nº 406, de 15/12/03 - Regula
as Atividades do Farmacêutico na Indústria
Cosmética, Respeitadas as Atividades afins com
outras Profissões.

20. Resolução - RDC Nº 17, de 16/04/10
Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos.
 Título I – Das disposições iniciais
 Capítulo I – Objetivo
 Capítulo II – Abrangência
 Capítulo III – Definições
 Título II – Gerenciamento da qualidade na
indústria de medicamentos: filosofia e
elementos essenciais
 Capítulo I – Garantia da Qualidade
 Capítulo II – Boas práticas de fabricação para
medicamentos (BPF)
 Capítulo III – Sanitização e Higiene
 Capítulo IV – Qualificação e validação
 Capítulo V – Reclamações
 Capítulo VI – Recolhimento de produtos
 Capítulo VII – Contrato de produção e/ou análise
 Capítulo VIII – Auto-inspeção e auditorias de
qualidade
 Capítulo IX – Pessoal
 Capítulo X – Treinamento
 Capítulo XI – Higiene pessoal
 Capítulo XII – Instalações
 Capítulo XIII – Equipamentos
 Capítulo XIV – Materiais
 Capítulo XV – Documentação
 Capítulo XVI – Boas práticas de
produção
 Capítulo XVII – Boas práticas de
controle de qualidade
 Título III – Produtos estéreis
 Capítulo I – Considerações gerais
 Capítulo II – Controle de Qualidade
 Capítulo III – Sanitização
 Capítulo IV – Fabricação de
preparações estéreis
 Capítulo V – Esterilização

21.  Título IV – Produtos Biológicos
 Capítulo I – Abrangência
 Capítulo II – Considerações gerais
 Capítulo III – Pessoal
 Capítulo IV – Instalações e equipamentos
 Capítulo V – Instalações para os animais
 Título V – Validação
 Capítulo I – Introdução
 Capítulo II – Relação entre validação e
qualificação
 Capítulo III – Validação
 Capítulo IV – Qualificação
 Capítulo V – Calibração e verificação
 Capítulo VI – Plano mestre de validação
 Capítulo VII - Protocolo de Qualificação e
Validação
 Capítulo VIII – Relatórios de qualificação e
validação
 Capítulo IX – Estágios da Qualificação
 Capítulo X – Controle de mudanças
 Capítulo XI – Pessoal
 Título VI – Água para uso
Farmacêutico
 Capítulo I – Exigências para sistemas de
água para uso farmacêutico
 Capítulo II – Especificações de qualidade da
água
 Capítulo III – Métodos de purificação da
água
 Capítulo IV – Sistemas de purificação,
armazenamento e distribuição de água
 Capítulo V – Considerações operacionais
 Capítulo VI – Manutenção de sistemas de
água
 Capítulo VII – Revisões do sistema
Resolução - RDC Nº 17, de 16/04/10
Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos.

22.  Título VII – Sistemas de
informação computadorizados
 Título VIII – Boas práticas de
fabricação de medicamentos
fitoterápicos
 Capítulo I - Considerações gerais
 Capítulo II – Garantia da Qualidade
 Capítulo III – Sanitização e higiene
 Capítulo IV – Validação
 Capítulo V – Auto-inspeção
 Capítulo VI – Pessoal
 Capítulo VII – Treinamento
 Capítulo VIII – Higiene pessoal
 Capítulo IX – Equipamentos
 Capítulo X – Amostras e padrões de
referência
 Capítulo XI – Documentação
 Capítulo XII – Controle de Qualidade
 Título XI – Das disposições
finais e transitórias
Resolução - RDC Nº 17, de 16/04/10
Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos.

23. NOVO FÁRMACO

24. Definição de novo fármaco pela FDA
“Denota qualquer
fármaco que não tenha o
reconhecimento geral entre
especialistas qualificados por
treinamento e experiência
científica, como seguro e
eficaz, de acordo com as
condições recomendadas”
 Os novos fármacos antes de
entrar no comércio devem ser
aprovados nos EUA pelo FDA
(Food and Drug
Administration) e no Brasil
pela ANVISA.
 Um fármaco não precisa ser
uma entidade química inédita
para ser considerado novo
 Uma substância química bem
conhecida formulada de modo
diferente, com excipientes,
revestimento, solventes,
veículos e outros materiais
distintos é um produto
farmacêutico que não foi
examinado quanto à
segurança e eficácia, portanto,
se caracteriza como
“NOVIDADE”.

25.  Processos e controles utilizados para elaborar o
fármaco
 Embalagem
 Rótulo
 Bula
 Garantir os padrões de qualidade para a
produção do medicamento
O patrocinador precisa demonstrar:

32. PRÉ-FORMULAÇÃO

33. Quase todos os novos fármacos são comercializados como
comprimidos, cápsulas ou ambos.

34. Desenvolvimento de uma Pré-formulação
 Antes do desenvolvimento dos
comprimidos, cápsulas ou
injetáveis, é essencial que
certas propriedades físicas e
químicas fundamentais da
molécula de fármaco e outras
propriedades derivadas do
fármaco em pó sejam
determinadas.
 Estas informações são
importantes no
desenvolvimento da formulação,
esta fase é conhecida como
PRÉ-FORMULAÇÃO
 A fase de pré-formulação
tem início quando um
fármaco recém sintetizado
demonstra ter ação
farmacológica em
animais e potencial uso no
homem.
 Pretende-se conhecer o
posicionamento no
mercado em relação a
outros fármacos e qual a
forma farmacêutica a
ser desenvolvida

35. Desenvolvimento de uma Pré-formulação
 Deve-se fazer uma revisão
bibliográfica quanto ao modo
proposto de:
 Administração
 Formulação
 Biodisponibilidade
 Farmacocinética
 Quando se detecta uma
deficiência o grupo do
projeto deve tomar a decisão
de proceder à modificação da
molécula que levará a
melhoria das propriedades do
fármaco
Informações essenciais
para a concepção de
um novo fármaco
1. Identificação do Produto:
estrutura, fórmula, peso
molecular, etc
2. Potenciais Problemas
3. Indicação Terapêutica

36. 1. Identificação do Produto

37. Caracterização de fármaco na pré-formulação
Teste Método/função/caracterização
Espectroscopia Ensaio UV simples
Solubilidade
1-Aquosa
2-pKa
3-Sais
4-Solventes
5-Coeficiente de partição
6-Dissolução
Solubilidade de fase, pureza
1-Solubilidade intrínseca, efeitos de pH
2-Controle de solubilidade, formação de sal
3-Solubilidade, higroscopicidade, estabilidade
4-Veículos, extração
5-Lipofilicidade, atividade estrutural
6-Biofarmácia
Ponto de fusão Calorimetria diferencial de varredura (2 a 5mg):
polimorfismos (63% barbituratos, 67%
esteróides), hidratos, solvatos
Desenvolvimento de ensaio UV, cromatografia em camada delgada, CLAE
Estabilidade (em solução e em estado
sólido)
Térmica, hidrólise, oxidação, fotólise, íons
metálicos, pH
Microscopia Morfologia, tamanho da partícula
Fluxo do pó
Densidade bruta e Ângulo de repouso
Propriedades compressionais Formulação de comprimido e cápsula
Compatibilidade do adjuvante Escolha de adjuvante

38. 1. Identificação do Produto
Espectroscopia
 A primeira etapa na pré-
formulação é estabelecer um
método analítico simples.
 A maioria dos fármacos absorve
luz nos comprimentos de onda
ultravioleta (190 a 390nm)
 A natureza ácida ou básica da
molécula pode ser predita a partir
dos grupos funcionais
 Através do espectro UV do
fármaco => escolher um
comprimento de onda analítico
=> possível quantificar a
quantidade de fármaco numa
solução
Solubilidade
 Determinação do grau de
cristalinidade e polimorfismo:
A forma do cristal podem afetar as
propriedades físico-químicas do
fármaco. Polimorfismo é a
capacidade de um composto se
cristalizar  impacto sobre a
biodisponibilidade.
 Higroscopicidade: Materiais
higroscópicos podem influenciar
na estabilidade química,
escoamento e compactabilidade
(compressão). Solução:
excipientes e métodos analíticos
para controlar o nível de umidade

39. 1. Identificação do Produto
Solubilidade
• pKa - Constante de ionização:
 A absorção pode ser alterada
com a mudança de pH
 A equação de Henderson-
Hasselbach permite calcular a
concentração do fármaco
ionizado e não ionizado
 A solubilidade de um fármaco
depende do pKa do grupo
funcional e das formas
ionizada e não ionizadas.
 Fatores que afetam o pKa:
 Tampões
 Temperatura
 Força iônica
 Solventes
Coeficiente de partição:
 Constitui um fator para a velocidade
e extensão de absorção do fármaco
 É definido como a razão entre
fármaco não-ionizado distribuído
entre as fases orgânicas
 Indica a capacidade do fármaco
de atravessar a membrana
celular
 Dissolução: É controlada por
propriedades físico-químicas:
• Forma química, forma do cristal
• Tamanho das partículas
• Solubilidade
• Área superficial
• Molhabilidade

40. 1. Identificação do Produto
Microscopia
 Caracterização das partículas
finas
• O tamanho e a morfologia da
superfície podem afetar:
 Dissolução
 Reações químicas
 Escoamento do material
 Homogeneidade de uma
formulação
• Solução: padronização das
partículas através de vários
métodos, ex: microscopia
óptica, microscopia de
varredura
Fluxo do pó
 Densidade do granel: Variável segundo
os métodos de cristalização, moagem ou
formulação. Ex: fármacos que não cabem
em uma única cápsula e necessita dividir
o conteúdo em 2 (densidade baixa)
 Solução: São reprocessados novamente pelo
método de moagem e compactação ou
modificações nos excipientes da formulação
 Propriedades de escoamento dos
pós
 Escoamento
 Coesos  não escoam facilmente
 Solução: O grupo optará por
recomendar que a formulação seja
para granulação, compactação direta
ou por adicionar lubrificantes

41. 1. Identificação do Produto
Análise de estabilidade
 Estabilidade de formulações
para ensaios de toxicidade
 Estabilidade de soluções em
função do pH
 Estabilidade do estado sólido
 Estabilidade do granel
 Compatibilidades
Estabilidade
 Objetivos gerais
 Investigação das condições de
armazenamento estáveis para o
fármaco
 Identificação de excipientes
compatíveis
 Problemas com a homogeneidade
 Permite assegurar a melhoria do
rendimento e da pureza
 Permite avaliar prazos de validade
 Obs: Sempre que possível o prazo
de prateleira deve ser de 3 anos,
e a potência não deve decrescer
abaixo de 95%

42. 2. Potenciais Problemas
 Número de lotes
 Aumento da escala do
granel
 Estabilidade
 Início dos estudos de
toxicologia
3. Indicação Terapêutica
 Dose provável para
Humanos
 Forma farmacêutica
desejada
 Modelos de
Biodisponibilidade
 Produtos competitivos

43. Recomendações de
Formulação
 Depois de terminar a
avaliação da fase de pré-
formulação de um novo
fármaco é recomendável a
elaboração de um
relatório, realçando os
problemas que possam
surgir associados à
molécula
Conclusão
 Estudos de pré-formulação
cumprem um papel
importante na
antecipação de
problemas de
formulação e na
identificação de rotas
lógicas na tecnologia de
formas farmacêuticas
líquidas e sólidas

45. O cientista de pré-formulação pode auxiliar:
 Químico sintético a identificar a molécula mais
adequada
 Fornecer ao biólogo veículos mais adequados para
provocar a resposta farmacológica
 Aconselhar o químico sobre a seleção e a
produção do melhor sal, com o tamanho e
morfologia de partícula adequados para
subsequente processamento

46. Mensagem da semana:
"O amor é a melhor música na
partitura da vida. Sem ele você
será um eterno desafinado no
imenso coral da humanidade."
(Roque Schneider )