Leukämien. Myeloproliferatives Syndrom_ schmidmaier Wiederholung Leukämiearten Weitergabeskript

1. PD Dr. R. Schmidmaier
Medizinische Klinik Innenstadt · Ludwig - Maximilians- Universit ät Mü nchen
Myeloproliferative Erkrankungen

2. Myeloproliferative Erkrankungen

3. Myeloproliferative Erkrankungen
ET
ITP
PV
Anämien
akute & chron.
Leukämien
AL/MDS

4. Myeloproliferative Erkrankungen
ET
ITP
PV
Anämien
akute & chron.
Leukämien
AL/MDS

5. ALL AML
CML
CLL
Leukämien
Akute
Leukämien
PV ET CIMF
Myeloproliferative
Syndrome
Maligne
Lymphome
MH NHL

6. Myeloproliferative Erkrankungen
Pathologisches Blutbild: Zellvermehrungen
Leukozytosen
Erythrozytosen
Thrombozytosen

7. Leukozytose
Leukozytose
>11.000/µL (= 2.5 % Normalkollektiv)
> 50.000/µl leukämoide Reaktion
Neutrophilie
ANC > 7.700/µl
Lymphozytose
ALC > 4.000/µl

8. Neutrophilie
Neutrophilie
primär
klonal
CML
sehr seltene
sekundär
reaktiv
Raucherleukozytose
Stress (körperlich, psychisch)
Schwangerschaft
Akute Blutung
Krampfanfall
Operation
Vollnarkose
Rheumatische Erkrankung
Medikamente (Steroide,
Katecholamine, Lithium)
Paraneoplastisch
Infektion...

9. Panoptische Färbung nach Pappenheim = May-Grünwald-Giemsa
Neutrophilie
1. Tat:



Anamnese/Untersuchung
BB: andere Zellreihen ? -penie ? -zytose ? isoliert ?
Ausstrich : Lymphozyten, Neutrophile, Blasten ?

10. Neutrophilie: CML
Def.: Die Kombination aus
>15% immature granulozytäre Zellen
>2% Basophile
Alkalische Leukozyten-Phosphatase
ist praktisch beweisend für eine CML !

11. Neutrophilie: CML

12. Neutrophilie: CML

13. Präklinische
Phase
19 Monate
Chronische
Phase
4-6 Jahre
AP/BC
Akzeleration/
Blastenkrise
6-12 Monate
CML
Proliferative Phase
6,3 Jahre
Ph-translocation
Leukos:
10.000/µl
Leukos:
100.000/µl
zusätzliche
molekul. und chrom.
Veränderungen

14. CML
Imatinib (Glivec®)
t(9;22)
bcr
c-abl
9
22
bcr
c-abl

15. CML
Imatinib
(Glivec®)
Nilotinib
(Tasigna ® )
Dasatinib
(Sprycel® )
SKI-606
(Bosutinib®)
2nd generation
3rd generation
AMN-107,
SKI-606, …

16. CML
Nach Garcia-Maneroet, Cancer 2003, 98:437-457

17. Leukozytose
1. Tat:



Anamnese/Untersuchung
BB: andere Zellreihen ? -penie ? -zytose ? isoliert ?
Ausstrich : Lymphozyten, Neutrophile, Blasten ?
2. Tat:




Blasten: KMP => rasche Überweisung in Zentrum
reife Neutrophile : Infektionsfokus suchen
Neutrophile aller Reifestufen : t(9;22), bcr-abl
Lymphozytose: Immunzytologie

18. Eero Antero Mäntyranta Evi Sachenbacher-Stehle

19. Erythrozytose
Hb 20 g/dl
Eero Antero Mäntyranta
Hb 16,4 g/dl
Evi Sachenbacher-Stehle

20. Hb 20 g/dl
Eero Antero Mäntyranta
Hb 16,4 g/dl
Evi Sachenbacher-Stehle
Erythrozytose
Juvonene E Blood 1991; 78: 3066-69

21. Erythrozytose
angeboren
Eero Antero Mäntyranta
erworben
Evi Sachenbacher-Stehle

22. Erythrozytose
primär
Erworben
Polyzythämia vera (JAK2-Mutation)
EPO: ↓
EPO: ↑
sekundär
Angeboren
Überempfindlicher Epo-Rezeptor
Hb-Mutationen → Hochaffinitäts-Hb → Gewebshypoxie
2,3-Bisphosphoglyceratmutase-Mangel → erhöhte
Sauerstoffaffinität an Hb
VHL-Gen-Mutation → gestörte Sauerstoffmessung der Niere
Angeborene zyanotische Herzfehler
Erworben
durch Hypoxie:
Raucher, COPD, Schlafapnoe, Höhentraining
ohne Hypoxie:
Wilms-Tumor, polyzystische Nieren,
Nierenzellkarzinome, Epo-Gabe

23. Polyzythämia vera
Diagnosestellung bisher:
1. Polyglobulie (Hb > 18,5/16,5 g/dl)
2. Ausschluss sekundäre Ursachen, v.a. Hypoxie
3. Hinweis auf klonale Erkrankung:
- EPO im Serum erniedrigt
- spontane Koloniebildung (EEC)

24. Polyzythämia vera
Diagnosestellung bisher:
1. Polyglobulie (Hb > 18,5/16,5 g/dl)
2. Ausschluss sekundäre Ursachen, v.a. Hypoxie
3. Hinweis auf klonale Erkrankung:
- EPO im Serum erniedrigt
- spontane Koloniebildung (EEC)
- JAK2-Mutation

25. James, Nature 2005
Skoda, Semin Hematol 2005
Zhao, Semin Hematol 2005
Proliferation
Polyzythämia vera
JAK2-Mutation
EPO-Rezeptor
JAK2

26. Polyzythämia vera
James C. et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol.11 No.12 December 2005
90%
35%
50%
0%

27. Polyzythämia vera
WHO 2001:
A1 und A2 plus
noch 1 A oder noch zwei B
A-Kriterien:
1. Hb > 18.5/16.5 g/dL
2. Ausschluss sekundäre Erythrozytose:
3. Splenomegalie
4. Zytogenetischer Klonalitätsnachweis, aber nicht bcr-abl
5. EEC-Bildung in vitro
B-Kriterien:
1. Thrombozytose > 400.000/µl
2. Leukozytose > 12.000/µl
3. Trilinär hyperzelluläre KMP
4. Erniedrigter Serum-Erythropoetin-Spiegel
Swerdlow, WHO press, Lyon 2008.
WHO 2008:
2 Major-Kriterien plus 1 Minor-Kriterium ODER
1. Major-Kriterium plus 2 Minor-Kriterien
Major_Kriterien:
1. Hb > 18.5/16.5 g/dL
2. JAK2V617F oder andere typische Mutation
Minor-Kriterien:
1. Trilinär hyperzelluläre KMP
2. Erniedrigter Serum-Erythropoetin-Spiegel
3. EEC-Bildung in vitro

28. Polyzythämia vera
Therapie:
1. Aderlass (Hkt < 45%/42%)
2. ASS 100mg/d
3. Zytoreduktive Therapie
Landolfiet al. NEJM 2004

29. % (1638 PV-Patienten)
Polyzythämia vera
40
30
20
10
0
50
60
TPhl
TVT
peripher
Apoplex
AMI
TIA
Thrombosen
LAE
50,3% 8,1%
13,7%
28,7%
Blutung
Marchiolo JCO 2005; 23: 2224-32

30. Polyzythämia vera
Zytoreduktive Therapie:
Indikation:





durch Aderlass Ziel-Hkt nicht erreichbar
Thrombozytose > 1,5 Mio /µl
thrombembolische KO trotz ASS
zunehmende Splenomegalie
aderlassrefraktärer aquagener Pruritus
Wirkstoffe:
Hydroxyurea: 1. Wahl: zugelassen, randomiserte Studien,
kein/nur geringes leukämogenes Risiko, orale Therapie.
Schleimhautirritationen, Hauttumore, drug fever
IFNα:
Anagrelid:
nicht leukämogen (junge Patienten!), hohe Wirksamkeit.
nicht zugelassen, keine randomiserten Studien,
flu-like-symptoms, Haarausfall, psychiatr. Stör.
Wenn nur Thrombozytose Problem. Nicht leukämogen.

31. Thrombozytose
Reaktiv Klonal
?

32. Thrombozytose
Reaktiv
Akute
Zytokinvermehrung
bei internistischer oder
chirurgischer
Grunderkrankung
Normalisierung bei
Verschwinden des Auslösers
Bsp.: Trauma. Operation,
bakterielle Infektion
Klonal
Chronische
(myeloproliferative oder
myelodyplastische)
Knochenmark-Erkrankung
Bsp.: ET, PV, CML,
5q- Syndrom (MDS)

33. Thrombozytose
>600.000/µl
70% reaktiv
>1.000.000/µl
14% reaktiv
31%
27%
16%
9%
8%
9%
Infektion
Infektion postoperativ
Post-OP
Post-Splenektomie
Blutverlust/Eisenmangel
Malignität

34. Positive Kriterien: Blut: Thrombos kontinuierlich >450.000/µl
Knochenmark: Megakaryopoese ↑
Essenzielle Thrombozythämie
Ausschlussdiagnose !!!
WHO-Definition:
Ausschlusskriterien: keine PV
keine CML (t(9;22), bcr-abl)
keine CIMF (Fibrose in KMP)
kein MDS (Zytogenetik)
JAK2V617F-Mutation oder
Ausschluss reaktiver Ursachen (Entzündung,
Infektion, Tumorleiden, Splenektomie, …)
Swerdlow, WHO press, Lyon 2008.

35. PV oder ET ?
PV ET
15-JÜR
Inzidenz (/1000 Pat.-Jahre)
thrombembol. KO
Leukämie
Myelofibrose
Solide Tumore
65%
17,9
5,3 *
5,1 **
5,8
73%
11,6
1,2
1,6
4,0
*
**
im Median nach 14 Jahren
im Median nach 13 Jahren
(20-Jahresrisiko: 15%)
(20-Jahresrisiko: 10%)
Passamonti Am J Med 2004; 117: 755-761.

36. Essenzielle Thrombozythämie
Risikoadaptierte Therapie
1. Kardiovaskuläre Risikoreduktion:
Gewichtsnormalisierung, Bewegung, Vermeidung von Exsikkose, Nikotinverzicht,
medikamentöse Therapie von art. Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, ...
2. Risikostratifizierung:
niedrig
•
•
•
<60 Jahre und
Thro<1,5 Mio/µl und
asymptomatisch
intermediär hoch
•
•
•
>60 Jahre oder
Thro>1,5 Mio/µl oder
thrombembol. KO oder
• Blutungs-KO
•
•
kein Hochrisiko,
aber kardiovask. RF
Keine# /
ASS 100mg/d°
individuell HU 20-40mg/kg
+ ASS 100mg/d*
* Nur bei fehlenden KI und Ausschluss sek. vWJS, insbes. Bei >1,5 Mio Thr./µl
# internationale Empfehlungen
° Empfehlung der AG-ET der DGHO

37. Essenzielle Thrombozythämie
Harrison et al. NEJM 2005 353:33-45

38. Zusammenfassung
Myeloproliferative
Erkrankungen
bcr-abl
Ph+ CML
PV ET
JAK2 V617F
V617F+ MPS
OMF
andere Kinasen
andere MPS

39. CML PV ET OMF
Leuko
Thrombo
Hkt
↑↑↑
↑/↓
↓↓
↑↑
↑↑
↑↑↑
↑
↑↑↑
n/↓
↑
↑/↓
↓↓↓
Zusammenfassung
Pathologisches Blutbild:
Myeloproliferative Syndrome

40. Take Home
- MPS: CML, ET, PV, CIMF
- Leukämien: CML (MPS), CLL (B-NHL), AML/ALL (AL)
- CML: „bunte Leukozytose“, t(9;22), bcr-abl, Imatinib
- PV: JAK2V617F, EPO, Aderlass+ASS immer
- ET: Ausschlussdiagnose, CVRF, ASS+HU bei Risiko

41. Offene Fragen
Noch 496 Tage bis zur
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42. 85jähriger Patient mit Schwäche, Abgeschlagenheit

43. 85jähriger Patient mit Schwäche, Abgeschlagenheit

44. 56jähriger, sonst beschwerdefreier Patient, Zufallsbefund Leukozytose bei HA

45. 19jährige Patientin aus Psychiatrie mit Leukozytose

46. 78jähriger, sonst beschwerdefreier Patient nach Kollaps in Notaufnahme