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Neoadyuvancia + TEM
- 4. García Aguilar et al. Local Excision of Rectal Cancer without Adyuvant García Aguilar et al. Local Excision of Rectal Cancer without Adyuvant Therapy: A word of caution. Ann Surg 2000; 231(3): 345-351. Therapy: A word of caution. Ann Surg 2000; 231(3): 345-351.
- 5. Morbilidad TME (33%) Mortalidad 1-6% Fugas 5-15% Disfunción sexual y urinaria 30-40% Alteraciones defecatorias 10-32% Estomas 2. Posibilidad de remisión completa del tumor (pCR) tras QRT neoadyuvante (10-20%)
- 6. Respuesta a la Respuesta a la Neoadyuvancia Neoadyuvancia
- 7. 1. Confirmación 1. Estomas histológica pCR (T) 2. Morbimortalidad 2. Conversión inmediata 3. Calidad de vida a TME (1 mes) 3. Se evita seguimiento “intensivo”
- 10. Diferencias en la Radiosensibilidad Diferencias en la Radiosensibilidad Rodel et al. Cancer Res 2005;65: 4881-7 de los tumores de los tumores
- 12. Metanálisis, 16ser indicativa de un perfil biológico LaMetanálisis, 16ser indicativa de un perfil biológico pCR puede trabajos La pCR puede trabajos tumoral favorable, con menor propensión a tumoral favorable, con menor propensión a 3336 pacientes; 1263 pCR 3336 pacientes; 1263 pCR recurrencia local y a distancia y con una con una recurrencia local y a distancia y con una con una mayor supervivencia mayor supervivencia SUPERVIVENCIA
- 13. Metanálisis (7 estudios)+ serie propia Metanálisis (7 estudios)+ serie propia 237 pacientes cT2-3 237 pacientes cT2-3 LE tras QRT LE tras QRT “La respuesta a QRT (ypT0 , ypT1) fue el principal factor pronóstico”
- 15. Kundel et al. Dis Colon Rectum 2010;53(12): 1624-31. Kundel et al. Dis Colon Rectum 2010;53(12): 1624-31.
- 16. Relación ypT/ypN+ (%) Read Pucciarelli Bujko Kim Coco Mignarelli Kundel (2004) (2005) (2005) (2006) (2007) (2010) (2010) ypT0 2 2 5 2,2 1,8 3,2 3 ypT1 4 15 8 7,7 6,3 11,1 6 ypT2 21 17 26 16,9 24,1 29,2 9 ypT3 47 38 55 49,3 37,3 30 Pre Tº cT3-T4 o cTx N 1-2 “Es presumible que en tumores seleccionados susceptibles de resección local (cT2-3s, N0, < 3-4 cmǾ, < 30-40% circunferencia, bien o moderadamente diferenciados) estas cifras sean menores”
- 17. MD ANDERSON MD ANDERSON 406 pacientes (cII y cIII): ypT0-2 406 pacientes (cII y cIII): ypT0-2 ypT0: 9,1% ypN+ ypT0: 9,1% ypN+
- 18. 1. Diferencias en la Radiosensibilidad de los tumores rectales 1. Diferencias en la Radiosensibilidad de los tumores rectales 2. La respuesta a la la neoadyuvancia implica mejores resultados 2. La respuesta a la la neoadyuvancia implica mejores resultados oncológicos a largo plazo oncológicos a largo plazo 3. Los tumores con respuesta “mural” a la neoadyuvancia (ypT0 e 3. Los tumores con respuesta “mural” a la neoadyuvancia (ypT0 e ypT1) se asocian con tasas relativamente bajas de ganglios ypT1) se asocian con tasas relativamente bajas de ganglios mesorrectales afectos mesorrectales afectos 4. ypT2-3 o Márgenes quirúrgicos + son indicación de TME de rescate 4. ypT2-3 o Márgenes quirúrgicos + son indicación de TME de rescate La respuesta a neoadyuvancia QRT, especialmente la pCR, puede identificar un subgrupo de tumores biológicamente menos agresivos que PODRÍAN HABER EVITADO una cirugía radical para obtener el control local de la enfermedad
- 19. Influye en ypCR 5 FU en infusión RT > 45 Gy Uso de droga adicional al 5-FU TEM TEM T2N0 T2N0 cCR pCR cCR pCR T3s? N0 T3s? N0 Influye en ypCR Influye en ypCR Tiempo entre < 5 cm del MA (-) Neoadyuvancia y > 60% (-) Cirugía (8 semanas) Afectación MC (-) Das et al, (2007)
- 20. Tras el TEM: TME rescate ypT2-T3 Márgenes resección positivos TEM TEM T2N0 T2N0 cCR pCR cCR pCR T3s? N0 T3s? N0 Tras el TEM ¿Adyuvancia en ypT0 o ypT1? Recurrencias a más largo plazo
- 21. TEM TEM T2N0 T2N0 cCR pCR cCR pCR T3s? N0 T3s? N0 Valoración de la cCR NUNCA decidir por Bx. ¿Tacto rectal, CEA pre y post QRT? Ecoendo; RMN: ¿fibrosis vs. tumor residual? ¿PET?
- 24. Autor Año Pre Ttº n n Seguimiento RL % RD % ypT0 (%) (meses) Tota ypT0 Total ypT0 l Schell et al 2002 cT3 11 8 (72) 48 0 0 9 0 Ruo et al 2002 cT2-3 10 3 (30) 29 10 0 20 0 Hershmann et al 2003 cT1-2 33 7 (21) 33 12 0 3 0 Stipa et al 2004 cT1-3 26 7 (27) 37 - 0 - 0 Caricato et al 2006 cT2-4, N0-1 8 3 (37,5) 47 13 0 - - Borschitz et al 2007 cT2-3, N0-1 5 1 (20) 24 7 0 7 4 Lezoche et al 2008 cT2, N0 35 11(31) 84 5,7 0 2,8 0 Nair et al 2008 cT2-3, N0-1 44 25 (57) 64 9 4 11 4 Huh et al 2008 cT2-3, N0-1 9 4 (44) 91 11 0 11 25 Kundel et al 2010 cT2-4, N0-1 29 14 (58) 48 - 0 - 0 Callender et al 2010 cT3, N0-1 47 23 (49) 66 10,6 0 21,3 5,8 Yeo et al 2010 cT3, N0-1 11 8(72) 59 9 12,5 9 0 Belluco et al 2011 cT3, N0-1 29 17 (58) 55 12 5,8 14 11 Issa N et al 2012 cT2-3N0-1 23 23 (ypT0) 87 - 0 - 0 Lezoche et al 2012 cT2-N0 50 14 (28) 100 8 0 4 0
- 25. Respuesta a QRT como factor pronóstico Respuesta a QRT como factor pronóstico Diferencias en Supervivencia: pCR vs. NO pCR Diferencias en Supervivencia: pCR vs. NO pCR Resultados oncológicos: En pCR, NO DIFERENCIAS Resultados oncológicos: En pCR, NO DIFERENCIAS TME vs. QRT+LE TME vs. QRT+LE En pacientes seleccionados, con buena respuesta a la neoadyuvancia, la LE de espesor completo PARECE ofrecer resultados comparables al TME
- 26. Morbilidad QRT+ TEM Dehiscencia sutura Dolor anal persistente Rectorragias Reingresos
- 27. Predicción radiosensibilidad Índice apoptosis (APAF-I)? Valoración cCR P53, EGFR+VEGF, P21, Bax/bcl-2…? 18FDG PET? Perfil genético? MRI contraste?; DWI? TEM TEM T2N0 T2N0 cCR pCR Conseguir más pCR cCR pCR T3s? N0 T3s? N0 Adyuvancia más “agresiva”? E.E. más exacto Más dosis de RT?; RT más eficaz? EUS 23 MHz? QT neoadyuvante adicional? DW-MRI? Radiosensibilizadores más PET? potentes?
- 28. 1. Excepto ante una alta co-morbilidad o por decisión del paciente, la 1. Excepto ante una alta co-morbilidad o por decisión del paciente, la opción QUIRÚRGICA actual para los cT≥2 N0 es el TME opción QUIRÚRGICA actual para los cT≥2 N0 es el TME 2. Sin embargo, la respuesta a neoadyuvancia puede identificar un 2. Sin embargo, la respuesta a neoadyuvancia puede identificar un subgrupo de tumores biológicamente menos agresivos que PODRÍAN subgrupo de tumores biológicamente menos agresivos que PODRÍAN BENEFICIARSE de una actitud quirúrgica menos radical (TEM). BENEFICIARSE de una actitud quirúrgica menos radical (TEM). 3. Hay estudios que avalan este esquema terapéutico, aunque aún no 3. Hay estudios que avalan este esquema terapéutico, aunque aún no hay evidencia científica suficiente de que la QRT+TEM alcance los hay evidencia científica suficiente de que la QRT+TEM alcance los objetivos oncológicos que aporta el Ttº “clásico” (TME) objetivos oncológicos que aporta el Ttº “clásico” (TME) 4. No obstante, y en el ámbito de un equipo multidisciplinar, podría 4. No obstante, y en el ámbito de un equipo multidisciplinar, podría ser aconsejable “consensuar” la decisión con algunos pacientes. ser aconsejable “consensuar” la decisión con algunos pacientes. 5. Avances en el EE, radiosensibilidad tumoral, esquemas de QRT y predicción de pCR tendrán impacto en los resultados. 6. Se necesitan estudios prospectivos y aleatorizados 6. Se necesitan estudios prospectivos y aleatorizados
- 30. ENSAYO CLÍNICO PROSPECTIVO CONTROLADO Y ENSAYO CLÍNICO PROSPECTIVO CONTROLADO Y ALEATORIZADO DE NO INFERIORIDAD DEL ALEATORIZADO DE NO INFERIORIDAD DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO T22- T3S TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO T - T3S (SUPERFICIAL) N00, M00 MEDIANTE (SUPERFICIAL) N , M MEDIANTE QUIMIORRADIOTERAPIA PREOPERATORIA Y QUIMIORRADIOTERAPIA PREOPERATORIA Y MICROCIRUGÍA ENDOSCÓPICA TRANSANAL (TEM) MICROCIRUGÍA ENDOSCÓPICA TRANSANAL (TEM) VERSUS ESCISIÓN TOTAL DEL MESORECTO (ETM) VERSUS ESCISIÓN TOTAL DEL MESORECTO (ETM) CÓDIGO DE PROTOCOLO: TAU-TEM-2009-01 CÓDIGO DE PROTOCOLO: TAU-TEM-2009-01
Editor's Notes
- BACH et al (2009): 424 pacientes y deducen que si se seleccionan pacientes (< 3 cm diámetro + bien o moderadamente diferenciados + NO invasión linfovascular) se obtiene supervivencias del 93% a los 3 años. un análisis de 487 pacientes tratados por TEM en 21 centros y recogidos en la Base de Datos nacional del Reino Unido (Bach et al 2009 BJS) concluye que la resección radical inmediata para pT1 o pT2 “parece” ser segura desde el punto de vista oncológico (en el modelo predictivo la resección de rescate inmediata reduce el riesgo de recurrencia 15 meses y no se informaron de recurrencias en los pacientes rescatados). ESTO SUGIERE QUE COMO NO DISPONEMOS DE UN ESTUDIO PREOPERATORIO ABSOLUTAMENTE EXACTO, LA TEM COMO BIOPSIA EXCISIONAL Y POSTERIOR RESCATE SI FUESE NECESARIO, PARECE UNA OPCIÓN ACEPTABLE. You et al (2007); estudio nacional de USA (National Cancer Database): 35000 pacientes (765 TAE frente a 1400 TME: más recurrencia SIGNIFICATIVA para T1 (12,5 vs 6,9%) y para T2; la supervivencia a 5 años, no alcanza significación estadística para los T1 y sí para los T2.
- No se trata de sustituir el TME…
- No se trata de sustituir el TME…
- PAPEL DEL TEM TRAS NEOADYUVANCIA COMO CONFIRMACIÓN HISTOLÓGICA: En el estudio nacional polaco, aun no publicado, en 5 de las 13 cCR hubo tumor, mientras que no hubo cáncer en 10/30 tumores que fueron considerados como NO cCR.
- No se trata de sustituir el TME…
- ESPECIALMENTE EL PUNTO 5 YA QUE NO SE RESECA
- Partiendo de la DIFERENTE RADIOSENSIBILIDAD de los tumores rectales, el punto clave sería si está respuesta está relacionada o no con la mayor agresividad del tumor, con su comportamiento biológico, es decir, con su propensión a ocasionar recurrencias locales o a distancia que tengan impacto en la supervivencia.
- Análisis de los datos de 14 publicaciones (que corresponden a 14 grupos de prestigio), actualizando sus datos para la publicación; 3105 pacientes, 484 pCR (16% rango 8-24%); de las pCR 5% eran N+. CAMPOS LOBATO (2011): estudio de la Cleveland Clinic Ohio, de 238 pacientes, 25% pCR, 0% recurrencias en estos pacientes; supervivencia global con amplias diferencias entre los que respondieron y los que no. En este estudio también existe una disminución de las tasas de recurrencia A DISTANCIA, sugiriendo que un control de la enfermedad local puede ser considerado como un marcador de efectividad para la enfermedad sistémica. Sin embargo, a diferencia de la enfermedad local, la recurrencia a distancia no fue “erradicada” en los pacientes con pCR lo que no sorprende, ya que el papel del 5-Fu es de radiosensibilizante, más que un agente qt; además, es probable que las células metastásicas tengan una biología molecular y genética diferente a las células del tumor primario y por tanto, las células del tumor primario respondan completamente a la RT pero las células metastásicas permanezcan viables y causen recidiva. CARPICI (2008): Múlticéntrico de 61 centros italianos que analiza SOLO ypT0N0 en 566 pacientes. 12 regímenes de neoadyuvancia diferentes. Solo la edad y el estadío clínico inicial, tuvieron impacto en la supervivencia y no tuvo impacto el tipo de neoadyuvancia recibida. Los autores afirman que en ypCR el uso de QT adyuvante postoperatorio debe ser debatido, está poco clara su utilidad; sin embargo, enfermos mayores de 60 años, con un estadío clínico III y aquellos con una dosis menor de RT (< de 45Gy) tuvieron PEOR pronóstico, incluso consiguiendo la ypCR
- QRT casi erradica la RL; no así con la RD, quizá por que la QT solo radiosensibiliza, con poca actividad quimioterapeutica eficaz: ¿cómo mejorar esto?; identificando pacientes con pCR y mas posibilidad de Mtx. o añadir QT nuevos, antes de la QRT no radiosensibilizantes…
- BORCHITZ; SERIES MUY HETEROGÉNAS: inclusión de enfermos, TAE y TEM, regímenes terapeúticos, localización tumoral, TEM o TAE, tiempo de espera tras QRT…
- Este dato no lo conocemos tras la neoadyuvancia+TEM; y es una información vital, ya que se cree que los ganglios afectos van a ser la primera causa de recurrencia local, van a tener implicación en el desarrollo de enfermedad sistémica y van a determinar, en ultima instancia, la necesidad de tratamiento neo adyuvante. Lo que sí vamos a conocer es el ypT, por lo que es de suma importancia establecer qué ocurre con los ganglios cuando obtenemos un ypT0, es decir, qué % de estos pacientes van a ser además ypN0
- Destacar el estudio de Hughes (2006), con colaboración del St Marks: concluyen que el ypT0 no predice una menor tasa de ypN0 en pacientes clinicamente T3 y T4 PERO: SI HUBO, DE FORMA SIGNIFICACTIVA, UNA MENOR TASA DE RECURRENCIAS EN LOS ypCR, por lo que esto, en el futuro, puede implicar el uso de tratamiento local
- Evitar en ypT0 e ypT1 y TME rescate en el resto Pero esto son cifras para tumores avanzados, susceptibles de neoadyuvancia QRT y TM posterior. Es presumible que tumores seleccionados arrojen cifras menores de afectación ganglionar tras QRT. Otros aspecto controvertido es el valor de los depósitos mesorrectales tras RT ya que en estos pacientes, células tumorales no viables, pueden parecer morfológicamente intactas
- Pacientes todos estadíos cII (144) y cIII (173) CASI EL 10% DE GANGLIOS POSITIVOS EN ypT0, PERO SI SE ASOCIA TME, NO AFECTA A LA SUPERVIVENCIA.
- En el estudio de Das (2007) QUE ES LA SERIE MÁS LARGA, CON 562 PACIENTES, fueron factores NEGATIVOS predictivos pCR: < 5 m margen anal, > 60% circunferencia y el margen circunferencial afecto (que fue el único factor con significación estadística) Otro factor asociado a la respuesta es el tiempo entre QRT y cirugía: No hay una evidencia fuerte sobre ello, pero parece que periodos más largos determinan unas tasas de respuesta mayor (varios estudios retrospectivos: Tulchinsky 2008 o Cleveland Ohio 2009 en que el tiempo de espera fue el factor más importante a la hora de determinar la respuesta completa, que parece que la ypCR se estabiliza a las 12 semanas y la ypCR se correlaciona con la RL y la supervivencia ). ESTUDIO JULIO GARCIA AGUILAR EN MARCHA PARA DETERMINAR ESTA CUESTION (ANN SURG 2011)
- ¿Requiere adyuvancia la pCR?: no hay evidencia suficiente para saberlo; parece que los tumores que responden bien a la QRT neo adyuvante responderán a la adyuvancia pero en el el estudio de MAAS y en otros (CARPICI) no se demuestra que la adyuvancia tenga beneficios en la pCR. Por tanto… se debe de decidir un tratamiento individualizado para cada paciente y de acuerdo con él mismo (paciente). YEO (2010) RECOMIENDAN ADYUVANCIA POST EN ypT0 O ypT1 QUE ERAN cT3
- Las enormes carencias en la determinación adecuada de la cCR hacen más aconsejable el tem sistemático para conocer ypT al menos DATOS DE CORRELACIÓN cCR y pCR: FOTO DE RESPUESTA COMPLETA Kundel (2010): 11/28 NO eran 39% (falsos +)
- 49% de Scatter Scatter es o células malignas fuera del margen de la úlcera (hasta 4 cm, media 1,3 cm) o células malignas sin úlcera. No hubo relación con T o N, ni grado de diferenciación, ni invasión perineural, SOLO con invasión linfo-vascular. NO SE EVIDENCIÓ UN PATRÓN DE DISPERSIÓN ESPECÍFICO. Los pacientes tuvieron un seguimiento corto, por lo que no se s
- Schell seleccionó los respondedores tras QRT, todos eran cCR; Ninguna Mtx en los ypT0 Ruo: RT con y sin QT. Hersmann incluye los T1 mayores de 3 cm; son 33 neoadyuvancias (23 SOLO RT y 10 QRT) + LE (TEM 27 pac o TAE 6 pacientes); MTX. 1/33 y ninguno de los ypT0 Kundel: MTX 0 en ypT0 pero no se sabe en el resto Huh: 1 Mtx. en ypT0 (25%) y una (esa) en toda la serie (11%) Caricato (5 TEM y 3 TAE) Stipa: incluye T1 (por tamaño, < 3cm); 0% LR y 0% MTX para los ypT0
- MEJORAS EN ESTUDIO EXTENSIÓN: Diffusion Weighted MRI: sensible a las características biofísicas de los tejidos PET : Mtx. No detectadas por EE normal (8% en un estudio del Gregorio Marañón) y muy poco en el N, no es aplicable a: CRM, T, invasión vascular o afectación del peritoneo. PREDICCIÓN RADIOSENSIBILIDAD: APAF-i: Apoptosis protaeasa activating factor EGFR (receptor del factor epidérmico de crecimiento), VEGF (factor vascular de crecimiento endotelial) se mostraron útiles para predecir la respuesta; además un EGFR- y VEGF + era predictivo de alta radioresistencia. NUEVAS NEOADYUVANCIAS Con respecto a las nuevas neoadyuvancias más agresivas el problema es el riesgo de sobretratamiento y sus consecuencias. Estudio de Julio García Aguilar, Ann Surg 2011, estudio fase II, QRT + TME vs. QRT+ QT (Folfox)+TME incremento modesto de la pCR (18% vs.25%) sin incremento de las complicaciones. VALORACIÓN cCR: 18FDG-PET: 18Fluor desoxiglucose-PET Contraste de RMN: USPIO (superparamagnetic iron dioxide): en un estudio del dis colon de 2010, grupos holandeses obtienen un VP negativo para N del 83-95% (cuando un radiólogo dice que N negativo esto es verdad 8-9 de cada 10 veces) y si dicen que el T está limitado a la pared rectal, esto es así 7-9 veces de cada 10, según la experiencia del radiólogo. MRI-DWI: Difusion Weight Imaging (distribución de la moléculas de agua en los tejidos) parece ser útil para valorar lo que es una respuesta pobre a la QRT MAS pCR Más fármacos, nuevos fármacos? Nuevos métodos de RT? Adyuvante adiccional durante el periodo de espera a cirugía? O de inducción previa a la QRT?
- ACOSOG (dentro de los 8 cm de MA, T2N0, diametro tumoral menor o igual de 4 cm menos del 40% de la circunferencia. Debido a toxicidad elevada, debe disminuirse la dosis de Capecitabina (de 850 a 726 mg/m2) y la dosis de RT (de 54 Gy a 50,4 gy) Cirugía: 4-8 semanas tras QRT. Discusión: Aunque se conocen datos sobre el valor importante de la pCRn en tumores avanzados, su significado en tumores más precoces es todavía poco conocido. En acosog se obtiene un 44% pCR y un 64% de downstaging. Esta tasa es mayor que la obtenida por Lezoche (30%), lo que puede atribuirse a diferentes regímenes de QRT (lezoche solo 5-FU); además, en los estudios SOLO LE, no se obtiene el valor del N, por lo que esto puede sobreestimar la pCR. La alta toxicidad que se encontró con la QRT obligó a cambiar el tratamiento, a pesar de que en otros estudios la morbilida de este régimen fue menos (Rodel et al, 2003). Los estudios STAR 01 Y ACCORD que estudian tumores avanzados, observan que los pacientes que recibieron oxiplatin (en ACOSOG se disminuyó la capecitabina) tenian MÁS efectos adversos SIN mejoras en la supervivencia. En ACOSOG la disminucion de la dosis de capecitabina redujo los AE PERO TAMBIEN LA pCR (48% vs. 36%) aunque esto puede ser confuso por el poco número de pacientes del grupo de dosis reducida: QUIZÁ SI SE REDUCE LA DOSIS DE OXIPLATIMO SE OBTENGA MENOS TOXICIDAD Y MEJORES RESULTADOS ONCOLÓGICOS. También parece que la QRT se traduce en una reducción de los márgenes qcos afectos (solo 1/77). Las complicaciones tras LE fueron bastante comunes: dolor anal (no se irradió el canal anal) fue la más frecuente y su origen no está claro. Fue menor en el grupo de dosis reducida (10% vs. 4%). Quizá la morbilidad sea uno de los factores limitantes para un tratamiento neoadyuvante agresivo. Se abunda también en la poca fiabilidad para la evaluación de la respuesta CLÍNICA completa (Hiotis (2002), p.e, de solo el 25% de pacientes evaluados como cCR tenian luego pCR). En acosog los resultados son mejores puede que por ser este un estudio prospectivo y el de Hiotis retrospectivo).