1. Sistema Inmunitario Cutáneo Felix J. Tapia Instituto de Biomedicina Facultad de Medicina Universidad Central de Venezuela

3. Sistema Inmunitario de la Periferia

4. Sistema Inmunitario de los Tegumentos MALT : Sistema Inmunitario de las Mucosas se puede dividir en: GALT - gastrointestinal BALT - bronquial NALT - nasofaringeo: Anillo de Waldeyer glándulas mamarias órganos genitourinarios SALT : Sistema Inmunitario Cutáneo

6. timo médula ósea adenoides amígdalas ganglios linfáticos apéndice linfáticos ducto toráxico bazo placas de Peyer Anillo de Waldeyer

7. Red inmunológica bazo timo médula ósea MALT SALT organo linfoide secundario sangre

8. Sistema Inmunitario Cutáneo

9. Sistema Inmunitario Cutáneo epidermis T Mc Mc CL QC QC perivascular dérmica unidad infiltrado

10. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión Tapia, Fermín, Corado, 2000

11. Células Dendríticas

12. La s Célula s de Langerhans s on la s célula s dendrítica s de la piel

13. Paul Langerhans Imelda Campo Aasen Virch Arch Path Anat 1868; 44:325 Med Cut 1966; 1: 35-44

14. Paul Langerhans 1868: Dibujo original y microscopio

15. Campo-Aasen I, Pearse AGE Enzimología de la célula de Langerhans. Medicina Cutánea 1966, 1:35-44

16. Células Dendríticas CD205+ en epidermis múrida Células Dendríticas CD1a+ en epidermis humana Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+

17. Ultraestructura de Células Dendríticas Epidermis Ganglio linfático

18. sangre Célula Precursora epitelio linfático CD inmaduras CD maduras ganglio linfático Las células de Langerhans son el prototipo clásico de células dendríticas

20. Walter Storkus and Robbie Mailliard University of Pittsburgh School of Medicine

21. Subtipos y Funciones de Células Dendríticas

22. Linaje de las Células Dendríticas Célula Madre Médula ósea Precursor mieloide CD granulocito monocito CD Precursor linfoide B NK CD T CD34+ CD14+ Célula de Langerhans Célula Dendrítica Intersticial Célula Dendrítica Convencional Célula Dendrítica Plasmacitoide

23. CD inmadura en epitelio CD inmadura latente “ steady state” Maduración IL-10, TGF-  CD inmadura CD modulada CD madura Infección, inflamación Maduración total T reg T anérgicas T apoptóticas T reg IL-10+ T reg TGF-  + T efectoras TOLERANCIA TOLERANCIA INMUNIDAD Maduración de CD Tolerancia e Inmunidad

25. sangre Célula Precursora epitelio linfático CD inmaduras CD maduras ganglio linfático CD plasmocitoides Transferencia de antígenos en órganos linfoides secundarios

26. ¿En macrófagos? mayor persistencia CDP 10 veces mayor en C57BL/6 que BALB/c en semana 3 Baldwin et al. Infect Imm 2004, 72: 1991-2001

27. Fases de la Regulación Cutánea

28. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión

30. LL-37 en epidermis de leishmaniasis cutánea difusa

31. Gallo et al. 2005 Péptidos Antimicrobianos

32. CD de médula ósea infectadas con L.mexicana y el péptido LL-37 sin LL-37 con LL-37

33. iNOS en granulomas de LCL, ICL y LCD LCL ICL DCL 0 500 1000 1500 iNOS + cells/mm 2

34. iNOS e IFN-  en queratinocitos de LCL

35. Receptores de captura en células dendríticas inmaduras CD205 BDCA-2,-3,-4 DCIR Dectin-1 Dectin-2 CD206 (MR) CD207 (Langerina) CD209 (DC-SIGN) CLEC-I DC-ASGPR DCIR MIP-3a/CCL20 CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CXCR1 TLR2 TLR3 Fc γ R Fc ε R CD36 gp96 CD91 alfa v beta5 alfa v beta3 DORA ILT3 CD68 TAP-1,TAP-2 Cdc42, Rac1 di-ubiquitina PI-11 Decysin Cathepsin S p55/fascin uPAR CD47 Fas/TNFRSF6 LIGHT/TNFSF14 DC-STAMP S100b MADDAM/ADAM19 C-lectina tipo I C-lectina tipo II quimiocina TLR HSP integrina Ig Superfamilia receptor Fc

36. CD205+ en BALB/c infectado con L. (L.) mexicana

38. Densidad de Células Dendríticas que expresan CD1a, CD83 y IL-10 en lesiones de leishmaniaisis cutánea americana Díaz et al., 2002 CD1a CD83 IL-10 0 250 500 750 LCL ICL DCL células/mm 2

39. IL-10 LCI

40. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión

43. CPA CPA CPA linfocito T linfocito T linfocito T Ag-MHC Ag-MHC ligando TCR TCR TCR CoR CoR CoR señal 1 señal 2 señal 1 señal 2 expansión clonal otras funciones efectoras anergia ignorancia desensibilización Ag apoptosis ningún efecto ligando Señal 1 y Señal 2 de la Respuesta Inmunitaria

44. Kinetoplastid Biol Dis, 2005 4:2

45. Progresión de la infección por L (L) mexicana en ratones BALB/c neonatos receptores de células dendríticas de los diferentes grupos experimentales 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 - 5x10 5 promastigotes 1x10 6 CDs adulto infect adulto 1x10 6 CDs adulto infect neonato 1x10 6 CDs adulto sano 1x10 6 CDs neonato sano Semanas de infección Grosor almohadilla plantar (mm)

46. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión

48. ICAM-1 en leishmaniasis cutánea localizada

49. Quimiocinas Eotaxina/CCL11 IP-10/CXCL10 LCL LCD

50. Linfocitos T CD8+ en lepra tuberculoide

51. Células de Langerhans CD1+ en lepra tuberculoide

52. IFN-  , IL-4 , TGF-  1, IL-10 en pacientes LCL y LCI IFN-  IL-4 TGF-  1 IL-10 IL-10 L C 0 1000 2000 3000 LCL I CL c ells /mm 2

53. IFN-  LCI

54. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión

55. Modelo de estrés agudo

57. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 weeks of infec tion footpad thickness ( mm ) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 Progresión de la infección por L. (L.) mexicana en ratones BALB/c y C57BL/6 sometidos a estrés agudo 2hr stress & healthy 2hr stress & infect 8hr stress & infect infec t without stress

58. 0.0 4.0 8.0 12.0 0 250 500 750 1000 0 1000 2000 0 sem 4 sem 8 sem weeks of infection 2hr estrés sanos 2hr estrés infectados 8hr estrés infectados Sin estrés infectados Densidad de células de Langerhans en grupos experimentales de BALB/c y C57BL/6 c ells /mm 2

59. 1 3 5 9 11 0 100 200 BALB/c estresado & infectado BALB/c infectado Weeks of infection Densidad de células DC-SIGN positivasen lesiones de ratones BALB/c estresados e infectados con L.mexicana c ells /mm 2

60. 1 3 5 9 11 0 1000 2000 3000 BALB/c infectado y estresado BALB/c infectado * * * * Densidad de macrófagos MOMA-2 positivos en lesiones de ratones BALB/c infectados con L.mexicana * p  0.05 Weeks of infection c ells /mm 2

61. Células TLR-2 positivas en lesiones de ratones BALB/c infectados con L.mexicana 5 semanas 1 3 5 9 11 0 100 200 300 BALB/c stressed & infect BALB/c infect Weeks of infection c ells /mm 2

62. Modelos de Inmunopatología Cutánea

64. Respuesta Inmunitaria en Leishmaniasis LCL LCD Th1 Th1 + Th2 Th2 LMC MHC-II ICAM-1 LFA-1

65. epidermis dermis Mo ag Mo ganglio linfático endotelio vascular QC CL IL-1 TNF-  CCL27 QC ftapia E-selectina CLA+ CCR10 TNF- α IFN- γ CCL27 CCR10 CLA+CCR10 CCL20 CLA+CCR4 CCL17 CCL22 .. . granuloma IL-4 mastocito IFN-  NK Mo IL-12 T memoria CLA+