2. Introducción
El virus del papiloma humano (VPH) es el agente de transmisión
sexual más común en el mundo.
La biología de estos virus ha sido ampliamente estudiada y su
relación con las neoplasias malignas está bien establecida,
específicamente con los cánceres que involucran el tracto
anogenital (cervical, vaginal, vulvar, peneano, anal) y los que
involucran la cabeza y el cuello.
Palefsky JM, Holly EA. Molecular virology and epidemiology of human papillomavirus and cervical cancer. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 1995; 4:415.
3. Virología
• El VPH es un pequeño virus del ácido desoxirribonucleico (ADN)
de aproximadamente 7900 pares de bases.
• Las técnicas de secuenciación de ADN han facilitado la
tipificación y caracterización del VPH, y cada tipo se define
formalmente como distinto por tener menos del 90 por ciento de
homología de pares de bases de ADN con cualquier otro tipo de
VPH.
• Hay más de 40 tipos de VPH que infectan el área anogenital.
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4. Virología
• Según su asociación clínica el VPH se clasifica en:
• Mucosos.
• Cutáneos.
• Cutáneos asociados a epidermodisplasia verruciforme.
• Cutáneos y/o mucosos.
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5. Virología
Existen 16 géneros de la familia
Papillomavirus pero sólo 5 infectan a
humanos:
1. Alphapapillomavirus
2. Betapapillomavirus
3. Gammapapillomavirus
4. Mupapillomavirus
5. Nupapillomavirus
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6. Virología
Las diferencias genotípicas vienen
marcadas por los diferentes aminoácidos
que constituyen la proteína L1.
Según el genotipo de la proteína L1
podremos clasificar los virus como: L1 tipo
16, L1 tipo 18...etc.
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7. Cáncer de la cabeza y cuello
La infección por VPH está asociada con el cáncer orofaríngeo de
células escamosas.
.Existe un riesgo aproximadamente dos a cuatro veces mayor de
cánceres de la cavidad oral y la orofaringe en pacientes infectados
con tipos de VPH de alto riesgo (los llamados oncogénicos).
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8. Cáncer cervicouterino y anal
La infección del tracto genital inferior puede presentarse en forma
clínica, subclínica o latente:
• Clínica (condiloma acuminado): imágenes clásicas distinguibles
a simple vista.
• Subclínica. Las características sólo se identifican con ayuda de
solución de ácido acético y colposcopia. Solo difiere en el grado
a comparación de la clínica.
• Latente: Solo se puede demostrar mediante pruebas de
hibridación o PCR.
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9. Cáncer cervicouterino y anal
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10. Cáncer cervicouterino y anal
Se dividen en bajo riesgo y alto riesgo:
Alto riesgo incluye 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68.
Bajo riesgo: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73 y 81
Los tipos 16 y 18 son los tipos de VPH más comúnmente aislados en el
cáncer de cuello uterino, y el tipo 16 se encuentra en aproximadamente el
50 por ciento de los pacientes.
No todas las infecciones por VPH tipo 16 o 18 progresan a cáncer.
Además existen variantes que están asociadas con diferentes potenciales
oncogénicos.
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11. Patogénesis
El genoma del VPH codifica secuencias de ADN para seis proteínas
tempranas (E) que se asocian principalmente con la regulación de genes
virales y la transformación celular, dos proteínas tardías (L) que forman la
cubierta del virus y una región de secuencias reguladoras de ADN.
Las dos proteínas de VPH más importantes en la patogénesis de la
enfermedad maligna son E6 y E7.
A nivel molecular, la capacidad de las proteínas E6 y E7 para transformar
células se relaciona en parte con su interacción con dos proteínas
intracelulares, p53 y retinoblastoma (Rb), respectivamente.
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12. Virología
El VPH basa su ciclo de vida en infectar al
queratinocito.
1. Infección del epitelio.
2. Virión entra a la célula por endocitosis.
3. Se transporta al núcleo por
mecanismos aún desconocidos.
4. Transcripción de los genes tempranos.
5. Células basales sufren una replicación
del ADN viral expresando los genes
tardíos.
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13. Papel de p53
• En la célula normal, la proteína p53 es un regulador negativo del crecimiento celular, que
controla el tránsito del ciclo celular de la fase G0/G1 a la fase S.
• También funciona como una proteína supresora de tumores al detener el crecimiento celular
después del daño cromosómico y permitir que funcionen las enzimas de reparación del ADN.
• Después de la unión de p53 a E6, p53 se degrada en presencia de la proteína asociada a E6,
permitiendo el ciclo celular sin control y tiene un efecto antiapoptótico, lo que permite la
acumulación de mutaciones cromosómicas sin reparación del ADN.
• Esto conduce a la inestabilidad cromosómica y esta interacción de E6 con p53 también
puede afectar la regulación y degradación de la familia Src de tirosina quinasas no
receptoras, estimulando la actividad mitótica en las células infectadas.
• A diferencia de la proteína E6, la proteína E7 sensibiliza a las células que contienen p53 de
tipo salvaje a la apoptosis, pero ejerce un efecto antiapoptótico en las células con p53
mutado.
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14. Papel de retinoblastoma
• La proteína Rb inhibe el efecto de la regulación positiva del crecimiento y detiene el
crecimiento celular induciendo la apoptosis celular en respuesta al daño del ADN.
• Rb une y vuelve inactivo el factor de transcripción E2F. que controla la síntesis de ADN y la
función de ciclina y promueve la fase S del ciclo celular.
• E7 interactúa con la proteína Rb a través de un complejo de proteína E2F/Rb. Cuando E7 se
une a la proteína Rb, se libera E2F y permite que la ciclina A promueva el ciclo celular.
• La interacción de E7 con Rb puede permitir que las células con ADN dañado pasen por alto
la detención del crecimiento de G1 normalmente inducida por p53. Estos procesos permiten
el crecimiento celular sin control en presencia de inestabilidad genómica que puede conducir
a cambios malignos.
• La proteína E7 inactiva los inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina p21 (CIP-1) y p27
(KIP-1), lo que puede conducir a la estimulación del crecimiento. de células infectadas por
VPH.
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15. Otras proteínas
Otras proteínas del VPH que pueden estar involucradas en la
transformación maligna de una célula son E1 (regulación de la replicación
del ADN y mantenimiento del virus en forma episomal), E2 (cooperación
con E1, replicación del ADN viral, regulación a la baja de la expresión de
E6 y E7) y E5 (regulación del crecimiento celular).
La coinfección con el VIH puede promover directamente la oncogénesis
asociada al VPH a nivel molecular, ya que altera la barrera epitelial de la
mucosa, potenciando la capacidad de los viriones del VPH para ingresar al
epitelio y establecer la infección a través de la entrada a las células
epiteliales basales.
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16. Progresión a malignidad
Otras proteínas del VPH que pueden estar involucradas en la
transformación maligna de una célula son E1 (regulación de la replicación
del ADN y mantenimiento del virus en forma episomal), E2 (cooperación
con E1, replicación del ADN viral, regulación a la baja de la expresión de
E6 y E7) y E5 (regulación del crecimiento celular).
La coinfección con el VIH puede promover directamente la oncogénesis
asociada al VPH a nivel molecular, ya que altera la barrera epitelial de la
mucosa, potenciando la capacidad de los viriones del VPH para ingresar al
epitelio y establecer la infección a través de la entrada a las células
epiteliales basales.
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17. Progresión a malignidad
La acción conjunta de E7 (inhibiendo Rb) y E6 (degradando p53) produce
un efecto sinergístico en la activación del ciclo celular.
Hay proliferación descontrolada de las células infectadas por el virus
asociado al efecto anti-apoptótico resultante de la inactivación de p53
causa una potente combinación oncogénica.
El objetivo final del virus no es inducir una transformación maligna en la
célula huésped, sino replicar su genoma.
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Editor's Notes
partículas pequeñas, sin envoltura, con simetría icosaédrica. Cada virión está formado por 72 capsómeros, y cada uno de ellos contiene 5 moléculas de la proteína mayor de la cápsida, denominada L1. El genoma viral está formado por una molécula de ADNcircular de doble hebra, asociada con nucleosomas formados por histonas celulares
ADN
Diametro 55 nm
Genoma 8000 pares de bases
Específicos del huespes
Resistencia a solventes orgánicos y el calor 56ª
No cultivable
(proteína estructural del virus que posee además efecto antigénico). Son las características de esta proteína las que hacen que el virus pueda ser tratado como de «bajo o alto riesgo» y por ello su genotipo específico es el que se usa para poder clasificar a estos virus.
(proteína estructural del virus que posee además efecto antigénico). Son las características de esta proteína las que hacen que el virus pueda ser tratado como de «bajo o alto riesgo» y por ello su genotipo específico es el que se usa para poder clasificar a estos virus.
para finalizar un ciclo de vida productivo; y para replicarse en células diferenciadas, el virus debe actuar sobre las vías indicadas. Las células que han sido transformadas por papilomavirus en células cancerosas son incapaces de replicar el genoma viral, ya que estas solo contienen una parte del genoma del virus que se ha integrado en su genoma, por lo que el virus no puede replicarse de forma independiente ni generar viriones. Por ello, solo una pequeña proporción de individuos infectados con VPH presentan cáncer, ya que la integración del ADN viral en el genoma celular es un suceso que ocurre con muy baja frecuencia