Steatose metabolique (NAFLD, NASH, MAFLD)

Claude EUGÈNE
STEATOSE METABOLIQUE

NAFLD / NASH 1)

Une maladie d'avenir 2)
1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose hépatique non alcoolique) / NASH = Non
Alcoholic SteatoHepatitis (stéato-hépatite non alcoolique).

2) Le topo tient compte des recommandations de l'AFEF (Association Française d'Étude du Foie) pour
le diagnostic et le suivi non invasif, ainsi que de nombreuses publications récentes sur la prise en
charge. Actualise et complète les topos déjà parus sur ce sujet dans foiepratique.fr et Slideshare.
1

Claude EUGÈNE
Sommaire

2
Abréviations

Introduction

Définitions

NAFLD / NASH

Syndrome métabolique

MAFLD

Épidémiologie

Pathogénie

Diagnostic

Stéatose: quelle cause ?

Sujets minces

Existe-t-il une NASH ?

Histoire Naturelle

Pronostic
3

4-9

10-18

11-12

13

14-18

19-23

24-29

30-41

42-47

48-50

51-52

53-59

60-69
Évaluer la fibrose

Introduction

Marqueurs sanguins recommandés

Autres biomarqueurs

Méthodes physiques

Suspicion de fibrose sévère

Tests non invasifs: les pièges

Biopsie hépatique

Démarche diagnostique (synthèse)

Complications

Diabète

Cardio-vasculaires

Caners estra-hépatiques

Rein

Carcinome hépatocellulaire

Synthèse
78-107

79-75

76-83

84-87

88-92

93-97

98-102

103-105

106-107

108-139

109-111

112-118

119-121

122-123

124-137

138-139
Associations

Thyroïde

Syndrome des ovaires polykystiques

Suivi non invasif

Traitement

Introduction

Modification du style de vie

Moyens pharmacologiques

Molécules disponibles

Molécules du futur ?

Chirurgie bariatrique

Transplantation hépatique

Résumé

Conclusion

Références
140-149

141-142

143-144

145-147

148-189

149-151

152-158

159-177

160-164

165-177

178-186

187-189

190-194

195-196

197-205

Claude EUGÈNE
Principales abréviations

AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases

AFEF = Association Française d'Étude du Foie

ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT)

ASAT = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT)

BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer

CHC = Carcinome Hépatocellulaire

EASL = European Association for the Study of the Liver
 
GGT = Gamma glutamyltransferase

MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease

NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)

NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique)

3

Claude EUGÈNE
Introduction
4

Claude EUGÈNE
La prévalence de la stéatose métabolique

augmente parallèlement

à celle de l'obésité, du diabète 1),

du manque d'activité physique

et d'habitudes alimentaires délétères

1ère cause

de maladie chronique du foie

1) Patients diabétiques ou obèses => jusqu'à 70-80% de stéatose métabolique

5

Claude EUGÈNE
La stéatose métabolique

est asymptomatique

pendant des années ou des décennies
6

Claude EUGÈNE
Le stade de fibrose

est associé

à la mortalité globale et hépatique
7

Claude EUGÈNE
La stéatose métabolique

est en soi un facteur de risque

d'événements cardio-vasculaires
8

Claude EUGÈNE
Suspicion de NAFLD 1) 2)

Quatre questions principales

• Comment confirmer la NAFLD 2) ?

• Le patient aurait-il une NASH 3) ?

• Existe-t-il une fibrose ?

• Peut-il s'agir d'un stade avancé de fibrose ?
 
Réponses avec des moyens non invasifs / biopsie en dernier recours

.................................................................................................................................................................................................

1) Cleveland E, Bandy A, VanWagner LB. Diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disesease / nonalcoholic
steatohepatitis. Clin Liver Dis 2018;11(4`):98-104; (Accès libre sur internet).

2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)

3) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique)
9

Claude EUGÈNE
Définitions
10

Claude EUGÈNE
Définitions classiques (NAFLD / NASH) 1) 2) 3) 4)

a) Stéatose 5)

- Sans

. Consommation excessive d'alcool
 
Limites classiques: homme > 30 g/j, femme > 20 g/j
 
USA: homme < 21 verres/semaine, femme < 14 verres/semaine
 
. Autre maladie chronique du foie
 
. Traitement stéatogène

(corticothérapie, méthotrexate, tamoxifène, amodiarone...)

- Avec (habituellement)

. Un ou plusieurs critères du syndrome métabolique (Diapo plus bas)

...................................................................................................................................................................................

1) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique), NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique)

2) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.
Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).

3) SNFGE Conseil de pratique. Diagnostic de la NASH. Laurence Serfaty (mars 2019).

4) Boursier J. NASH (recommandation EASL) POST'U 2019;13-20. (Accès libre sur internet).

5) Stéatose = accumulation d'acides gras sous forme de vacuoles de triglycérides dans le cytoplasme des hépatocytes. Dans > 5% des hépatocytes
en histologie ou > 5,6% en quantification par spectroscopie ou IRM.
11

Claude EUGÈNE
Définitions classiques (NAFLD / NASH) 1) 2) 3)

b) Deux grandes entités

=> NAFL (Non Alcoholic Fatty Liver / Foie gras non alcoolique)
 
- Stéatose isolée (ou avec une inflammation lobulaire minime)

=> NASH (Non Alcoholic SteatoHepatitis / Stéatohépatite non alcoolique)

- 10% à 25% des NAFLD

- Définition histologique (biopsie):

stéatose + inflammation lobulaire + ballonisation hépatocytaire
 
- Forme agressive (fibrosante) de la NAFLD
 
expose à la cirrhose (30% à 50% au bout de 10 ans) et à ses complications...

......................................................................................................................................................................................................




12

Claude EUGÈNE 13
Syndrome métabolique

Diagnostic: > 3 des 5 critères ci-dessous 1)

Tour de taille
 
. Homme > 94 cm

. Femme > 80 cm

Pression artérielle

. Systolique > 130 mmHg
 
et/ou

. Diastolique > 85 mmHg

Glycémie

. > 1 g/L (> 5,5 mmol/L)
 
ou
 
. Diabète de type 2

Triglycérides

. > 1,5 g/L (> 1,7 mmol/L)

ou

. Traitement

HDL-Cholestérol

. Homme < 400 mg/L (< 1 mmol/L)

. FEmme < 500 mg/L (< 1,3 mmol/L)

1) Alberti et al. Circulation 2009;120:1640-1645.

Claude EUGÈNE
MAFLD
14

Claude EUGÈNE
Nouvelle nomenclature


Conclusions du groupe d'experts 1) 2)

Principales critiques de la nomenclature existante

- Le diagnostic doit reposer sur la dysfonction métabolique, pas sur l'exclusion d'autres conditions

(dont la consommation d'alcool; la référence à l'alcool disparaît de nouvel acronyme).

- La classification entre "stéatose primaire" (le syndrome dysmétabolique est la cause grandement prédominante) et

"stéatoses secondaires" n'est pas satisfaisant. Le consensus propose le terme de causes alternatives

(médicaments, désordres du métabolisme des lipides...) qui peuvent être associées à la dysfonction métabolique.

 
- La distinction entre (NAFL) stéatose simple, non inflammatoire et NASH (stéatohépatite)
 
ne correspond pas à la réalité, car il existe un continuum.

- Il s'agit d'un groupe hétérogène justifiant une meilleure stratification, en particulier lors:

. Du développement de tests non invasifs de fibrose
 
. Du design des essais thérapeutiques.

 
......................................................................................................................................................................................................

1) Eslam M, Sanyal AJ, George J, International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated
fatty liver disease. Gastroenterology 2020;158:199-2014.

2) Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert
consensus statement. J Hepatol 2020;:73:202-209.

15

Claude EUGÈNE
Nouvelle nomenclature


Principales conclusions du groupe d'experts 1) 2)

Nouveaux critères du diagnostic (voir aussi la diapo suivante)

Stéatose hépatique + > 1 des 3 critères suivants:

1) Surpoids / Obésité (> 25 kg/m2)

2) Diabète de type 2

3) 2 anomalies métaboliques Parmi les suivantes
 
. Tour de taille: homme > 102 cm, femme > 88 cm

. Pression artérielle: > 130/85 ou traitement

. Triglycérides > 1,50 g/L ou traitement

. HDL-cholestérol: homme < 400 mg/L, femme < 500 mg/L ou taitement

. Prédiabète (glycémie 1 à 1,25 g/L ou hémoglobine glyquée (HbA1c) 5,7%-6,4%

. HOMA (homeostasis model assessment of insulin resistance) > 2,5

. CRP (C-reactive protein) ultra-sensible > 2 mg/L

......................................................................................................................................................................................................

1) Eslam M, Sanyal AJ, George J, International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease.
Gastroenterology 2020;158:199-2014.

2) Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J
Hepatol 2020;:73:202-209.

16

Claude EUGÈNE
Diagnostic de la MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) 1)
17
Stéatose hépatique chez un adulte

(Mise en évidence par: imagerie, marqueurs sanguins, biopsie)

Surpoids /Obésité Poids normal / Minceur Diabète de type 2
MAFLD
> 2 facteurs de risque métabolique
- Tour de taille (H/F) Caucasien > 102/88 cm. Asiatique > 90/80 cm

- Pression artérielle > 130/85; ou traitement

- Triglycérides > 1,50 g/L (> 1,7 mmol/L); ou traitement

- HDL-cholestérol H < 400 mg/L (< 1 mmol/L), F < 500 mg/L (< 1,3 mmol/L); ou traitement

- Prédiabète (glycémie à jeun 1 à 1,25 g/L (5,6 à 6,9 mmol/L) ou
 
. Glycémie 2 heures après une charge en glucose 1,4 à 1,99 g/L (7,8 à 11 mmol/L) ou
 
. HbA1C 5,7% à 6,4% (39 à 47 mmol/mol)

. HOMA score (Homeostasis model assessment for insulin resistance) > 2,5

- C-reactive protein > 2 mg/L
1) Adapté de Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An
international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73:202-209. (Accès libre sur internet)

Claude EUGÈNE
Diagnostic d'une cirrhose secondaire à la MAFLD 1) 2)

(en l'absence de signes histologiques typiques)
18
Critères de MAFLD

Présents ou passés

(critères décrits dans la diapo précédente)

1) MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease

2) Adapté de Eslam M, Newsome PN, Sarin SK et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An
international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73:202-209. (Accès libre sur internet)
Avec > 1 des critères ci-dessous

- MAFLD sur une précédente biopsie

- Stéatose sur une imagerie précédente

Claude EUGÈNE
Épidémiologie
19

Claude EUGÈNE
Un mot d'épidémiologie (1/4)

NAFLD 1)
 
. Touche 25% de la population adulte mondiale
 
. Occident: 25%, mais aussi les pays en voie de développement.
 
. Moyen-Orient > 31%, Asie-Pacifique 25-30%, Amérique du sud: > 30%, Afrique 13%.
 
. > 50% des diabètes de type 2, > 90% des obésités morbides.
 
. 1ère cause de cirrhose dans certaines cohortes,
 
. 2ème cause de transplantation hépatique aux USA.
 
. France: 18% de la population.

NASH 2)

Touche environ 2 à 7% de la population et 10 à 25% % des NAFLD.

....................................................................................................................................


20

Claude EUGÈNE

Ethnicité

Les personnes d'origine hispanique sont les plus à risque

Puis les afro-américains

Genre

Les hommes sont plus à risque,
 
puis les femmes après la ménopause

Mode de vie

Peu d'activité physique, alimentation riche en graisses

Polymorphismes génétiques

PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain containing 3) 1) et son variant I148M

Autres polymorphismes (gènes TM6SF2, MBOAT7, LYPLAL1, GCKR)

.....................................................................................................................................................................

1) Le gène PNPLA3 encode l'adipose triglycéride lipase qui contribue à la dégradation de du triacylglycérol
dans le tissu adipeux
21

Claude EUGÈNE

1ère cause d'anomalies du bilan hépatique

. 1ère cause de maladie chronique du foie
 
. Cause croissante de carcinome hépatocellulaire (CHC)
 
. 1/4 à 1/3 de ces CHC surviennent sur un foie non cirrhotique

Fibrose : 10% à 15% des cas

=> facteur d'effets délétères à venir

Prévalence croissante

Parallèle à celle du surpoids et de l'obésité (tour de taille),
 
à celle du diabète et de l'insulino-résistance.

..................................................................................................................................................................................................................................

1) NAFLD = = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique)

2) NASH = = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique)
22

Claude EUGÈNE

Résumé

Population générale: 25-30%

Diabète / Obésité: 70-80%
23

Claude EUGÈNE
Pathogénie
24

Claude EUGÈNE
Un mot de pathogénie

Introduction

- Théorie des "two hits" ("2 coups"):
 
Stéatose + stress oxydatif: trop simple...

- La pathogénie est traitée dans de nombreux articles

En détail (Accès libre)

. Friedman et al. 1) qui opposent un éventuel traitement à chacun des mécanismes envisagés

. Parthasarathy G et al. 2)

Un peu plus rapidement, mais clairement (Accès libre)

. Attia S et al. 3), Gastaldelli et al. 4)

Très en détail avec les futurs traitements éventuels 5) 6)

Réponse du foie à un apport excessif d'acides gras, glucose et fructose

Rôle majeur de l'insulino-résistance

.....................................................................................................................................................................................................

1) Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med
2018;24(7):908-922. (Accès libre sur internet).

2) Parthasarathy G, Revelo X, Malhi H. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis:an overwiew. Hepatol Commun 2021;4(4)478-492. (Accès
libre sur internet).

3) Attia SL, Softic S, Mouzaki M. Evolving Role for Pharmacotherapy in NAFLD/NASH. Clin Transl Sci 2021;14,11–19. (Accès libre sur internet).

4) Gastaldelli A, Cusi K. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: mechanisms and treatment options. JHEP Reports 2019,1:312-328
(Accès libre sur internet)

5) Neuschwander-Tetri BA. Therapeutic lanscape for NAFLD in 2020. Gastroenterology 2020;158:1984-1998.

6) Parlati L, Régnier M, Guillou H et al. New targets for NAFLD. JHEP Reports 2021;3:100346 (Accès libre sur internet).

25

Claude EUGÈNE
Pathogénie: quelques mots-clés 1) 2) 3) 4)

- Insulino-résistance et éléments du syndrome métabolique

(obésité (diapo plus loin), diabète, dyslipidémie, hypertension artérielle

- Acides gras
 
(en provenance du tissu adipeux, synthèse hépatique de novo à partir du glucose et du fructose, alimenntation)

- Lipotoxicité

- Inflammasome

- Immunité innée et adaptative

- Facteurs génétiques 4)
(en particuier le variant I148M du gène PNPLA3)

- Microbiome 5)

- Fibrogenèse

............................................................................................................................................................................................................................................................................................

1) Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med 2018;24(7):908-922. (Accès

2) Parthasarathy G, Revelo X, Malhi H. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis:an overwiew. Hepatol Commun 2021;4(4)478-492. (Accès libre sur internet).

3) Attia SL, Softic S, Mouzaki M. Evolving Role for Pharmacotherapy in NAFLD/NASH. Clin Transl Sci 2021;14,11–19. (Accès libre sur internet).

4) Les facteurs de risque, notamment génétiques sont particulièrement détaillés dans: Juanola O, Marinez-Lopez S, Francès R et al. Non-alcoholic fatty liver
disease: metabolic, genetic, epigenetic and environmental risk factors. Int J Environ Res Public Health 2021;18,5227 (Accès libre sur internet, 24 pages, 253
références).

5) Excellente revue générale dans: Hernandez-Ceballos W, Cordova-Gallardo J, Mendez-Sanchez N. Gut microbiota in metabolic-associated fatty liver disease
and in other chronic metabolic diseases. J Clin Translat Hepatol 2021;9(2):227-238. (Accès libre sur internet);

26

Claude EUGÈNE
Pathogénie / Résumé

Excès d'acides gras au niveau du foie secondaire à:

a) lipolyse au niveau du tissu adipeux

b) lipogenèse hépatique à partir du fructose et du glucose

c) excrétion insuffisante sous forme de VLDL

Puis

=> Lipotoxicité

=> Stress du réticulum endosplamique, dysfunction mitochondriale,

=> Inflammation

=> Stimuli fibrogéniques sur les cellules étoilées

27

Claude EUGÈNE
Pathogénie et obésité

Deux types d'obésité

a) Gynoïde

Excès de graisse principalement pariétale

Stéatose hépatique peu fréquente

b) Androïde (+++)

Excès de graisse surtout intra-abdominale, péri-viscérale

Entraîne une augmentation du tour de taille
 
Souvent associée à un syndrome métabolique et à une stéatose hépatique

28

Claude EUGÈNE
Pathogénie et Diabète 1)

Dans les 2 sens : diabète NAFLD 2)

1) Patients diabétiques => Risque augmenté de:

. NASH (stéatohépatite non alcoolique),

. Fibrose,

. Maladie hépatique terminale,

. CHC (carcinome hépatocellulaire)

2) NAFLD 2) = Risque de diabète augmenté (x 2 ou 3)

..........................................................................................................................................................................

1) Gastaldelli A, Cusi K. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: mechanisms and treatment
options. JHEP Reports 2019,1:312-328 (Accès libre sur internet)


29

Claude EUGÈNE
Diagnostic
30

Claude EUGÈNE
Circonstances du diagnostic / Inroduction

En cas d'obésité ou de syndrome métabolique

L'EASL 1) recommande la recherche d'une NAFLD 2)

=> prise de sang (transaminases, GGT 3) )

et/ou

=> échographie (stéatose)

.....................................................................................................................................................................................................

1) EASL = European Association for the Study of the Liver.


3) GGT = Gamma glutamyltransferase
31

Claude EUGÈNE
Circonstances du diagnostic 1) 2) (1/2)

- Bilan hépatique:
 
Élévation chronique, modérée (< 5-10 N) de:
 
. Transaminases (augmentation prédominant sur les ALAT 3) )
 
et/ou
 
. GGT (Gamma glutamyltransferase)

- Hyperferritinémie

. Modérée (< 1000 ng/mL)
 
. Saturation de la transferrine normale (< 45%)

- Échographie

. Foie hyperéchogène (parfois dit "de surcharge")

..........................................................................................................................................................................................................................................................................



3) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT).

Un taux normal n'exclut pas une forme sévère. Un rapport ASAT/ALAT > 1 fait suspecter une cirrhose.
32

Claude EUGÈNE
Circonstances du diagnostic 1) 2) (2/2)

- Terrain "métabolique"

. Surpoids ou obésité, diabète de type 2, dyslipidémie, hypertension artérielle
 
. Syndrome d'apnées du sommeil

- Cirrhose cryptogénétique
 
. Les signes histologiques de NASH 3) ont généralement disparu à ce stade

.....................................................................................................................................................................................................



33

Claude EUGÈNE
34
Qui dépister ?
AASLD (2018) 1) EASL (2016) 2)
Dépistage généralisé: non

Groupes à risque: "vigilance"
Obésité, diabète, syndrome métabolique

Augmentation permanente des enzymes hépatiques
Dépistage de la stéatose
Échographie abdominale 3)
Dépistage de la fibrose
NAFLD Fibrosis Score (NFS)

FIB-4

Élastrographie
NAFLD Fibrosis Score

FIB-4

Si risque moyen ou élevé => hépatologue
1) AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases

2) EASL = European Association for the Study of the Liver

3) Échographie peu sensible si stéatose < 20% des hépatocytes.

Claude EUGÈNE
Stéatose et interrogatoire

Quelques points à ne pas oublier...

- Antécédent familial de maladie du foie

- Consommation d'alcool

- Liste des médicaments

35

Claude EUGÈNE
Diagnostic de la stéatose

Il y aussi le FLI (Fatty Liver Index) 1)

- Développé pour dépister la stéatose dans la population générale 2)

- Quatre composants

. Tour de taille

. IMC (indice de masse corporelle, poids/taille2)

. Triglycérides

. GGT (gamma glutamyl-transferase)
 
- Un FLI > 0,60 invite à la recherche d'une stéatose en échographie

..................................................................................................................................................................................................................

1) Calculable gratuitement par exemple sur mdapp.co

2) Bedogni G, Bellantini S, Miglioli L et al. The fatty liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the
general population. BMC Gastroenterol 2006;6:33 (Accès libre sur internet).
36

Claude EUGÈNE
Stéatose et échographie 1)

- Signes de stéatose

Échogénéicité du foie > cortex rénal et parenchyme splénique
 
Aspect "brillant"
 
Atténuation postérieure, diaphragme mal vu.
 
Flou intra-hépatique, vaisseaux intra-hépatiques mal vus.
 
Il est parfois conclu à un "foie de surcharge" (il s'agit d'une surcharge graisseuse)

- Performances

Peu sensible si la stéatose touche < 20% des hépatocytes

Meilleure sensibilité pour les stéatoses de grade 2 et 3 (seulement environ 50% pour le grade 1)
 
La sensibilité peut être diminuée (jusqu'à < 50%) par un IMC > 25 kg/m2
 
Spécificité > 90%

L'échographie ne peut pas détecter l'hépatite ni la fibrose

 
..................................................................................................................................................................................

1) Dinani AM, Lewis S, Branch AD et al. Working up an incidental finding of hepatic steatosis on imaging. Clin Liver Dis
2020;16(2):58-62. (Accès libre sur internet, iconographie: 3 figures).
37

Claude EUGÈNE
Stéatose et scanner 1) 2)

Scanner

a) Sans injection

 
Critère pour une stéatose modérée à sévère 3) sur un scanner non injecté:

. Baisse de > 10 UH (unités Hounsfield) par rapport à la rate

ou

. Atténuation < 40 UH

 
b) Scanner injecté

Diagnostic plus difficile

-----------

L'imagerie en coupe peut aussi détecter des signes de cirrhose:

surface hépatique nodulaire, varices oeso-gastriques , ratio lobe caudé/lobe droit

............................................................................................................................................................................................................................


2) Hamer OW, Aguirre DA, Casola G et al. Fatty liver: Imaging patterns and pitfalls. Radiographics 2006;26:1637-1653. (Accès libre sur
internet, iconographie: 22 figures).

3) > 30% des hépatocytes comportent de la graisse macrovésiculaire.
38

Claude EUGÈNE
Stéatose et IRM 1) 2)

Performances

Supérieures à l'échographie et au scanner 3).

Mais technique onéreuse, chronophage et d'accès difficile.

 
La PDFF (proton density fat fraction) IRM permet une quantification de la stéatose.

L'association PDFF-IRM + élastographie par IRM est utile dans les essais thérapeutiques.
 
Comme le scanner, l'IRM peut montrer des signes de cirrhose et d'hypertension portale

 
IRM spectroscopy

Technique la plus performante, mais ne génère pas d'images anatomiques.
 
Utilisée surtout dans le domaine de la recherche.

 
..................................................................................................................................................................................................................


2) Hamer OW, Aguirre DA, Casola G et al. Fatty liver: Imaging patterns and pitfalls. Radiographics 2006;26:1637-1653.
(Accès libre sur internet, iconographie: 22 figures).

3) Cependant, sous-estimation possible de la stéatose en cas de surcharge en fer.

39

Claude EUGÈNE
Quantifier la stéatose / CAP 1) ?

CAP 1), avec le FibroScan*

Prédit le degré de stéatose avec une bonne précision
 
VPP (valeur prédictive positive): 80%, VPN (valeur prédictive négative): 94%

Cependant ce n'est pas de degré de stéatose qui influence le pronostic,

mais le degré de fibrose (évaluable par la simple élastométrie et les marqueurs sanguins)

Si bien que l'AFEF 2) ne recommande pas sa mesure.

 
..................................................................................................................................................................................................................

1) CAP = Controlled Attenuation Parameter. Ne mesure pas la vitesse de l'onde élastique dans le foie, mais son
atténuation. Le résultat est corrélé au stade de stéatose histologique. Si l'élasticité est intermédiaire (entre 8 et 15
kPa), il a été suggéré un risque de surestimation du stade de fibrose en cas de CAP > 300 dB/m.

2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des
maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020.
40

Claude EUGÈNE
Diagnostic de la stéatose / Synthèse 1)

- Échographie (+++)

. Méthode habituelle de diagnostic (Diapo suivante)

. Peu sensible si stéatose < 20% des hépatocytes

- Scanner
 
. Sensible à partir d'une stéatose touchant > 20% des hépatocytes

- CAP 2)
 

- IRM (et Spectro-IRM)
 

_________________________________

- FLI (Fatty Liver Index) : Biomarqueur sanguin, peu utilisé

_________________________________

- Biopsie hépatique Référence classique, réservée aux cas difficiles.

 
..................................................................................................................................................................................................................


2) CAP = Utilisable avec le FibroScan* (vibration-controlled transient elastography / VCTE) permet le calcul du CAP (controlled attenuation
parameter). L'atténuation des ultrasons est corrélée au grade histologique de stéatose. En cas d'élasticité intermédiaire (8 à 15 kPa) il a étés suggéré
qu'un CAP élevé (> 300 dB/m) était associé à une possible surestimation de la fibrose
41

Claude EUGÈNE
Stéatose

Quelle cause ?
42

Claude EUGÈNE
Poser le diagnostic de stéatose métabolique 1)

43
Contexte métabolique 2) Diagnostic d'élimination
- Stéatose en échographie

- Anomalies du bilan hépatique

- Hyperferritinémie 3)
- Peut co-exister avec une autre maladie du foie et l'aggraver

- Exclure les causes secondaires de stéatose (Tableau plus loin)

Attention, rechercher une autre cause, si

- Cytolyse importante: Transaminases (ALAT, ASAT) > 10 N

- Cholestase: Augmentation des phosphatases alcalines

- Ferritinémie > 1000 ng/mL, saturation de la transferrine > 45% 3)

- Pas de terrain métabolique
1) D'après AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations
(Accès libre sur internet).

2) Cf tableau sur ce syndrome

3) Voir si besoin le topo sur l'hyperferritinémie dans foiepratique.fr et Slideshare.

Claude EUGÈNE
Diagnostic différentiel / Stéatoses secondaires 1)

(On peut aussi distinguer stéatose macrovésiculaire et microvésiculaire, tableau suivant)

44
Médicaments Génétiques / Métaboliques Nutritionnelles
Corticoïdes

Inhibiteurs calciques

Amiodarone

Estrogènes

Tétracyclines

Anti-rétroviraux VIH 2)

Tamoxifène, etc 3)
Hypo-bétalipoprotéinémie

Syndromes lipodystrophiques

Maladie de Weber-Christian

Maladie de Wilson

Maladie de Wolman

Maladie de dépôt des esters de cholestérol
Jeûne prolongé

Malnutrition protéique

Nutrition parentérale totale

Bypass jéjuno-iléal

---------------------------------------------------

Toxines industrielles
1) D'après AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des
maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/
recommandations (Accès libre sur internet).

2) VIH = Virus de l'Immuno-déficience Humaine.

3) Stéatohépatite induite par la chimiothérapie (diapo plus loin)

Claude EUGÈNE
Deux types de stéatoses 1)

45
Macro-vésiculaire Micro-vésiculaire
NAFLD (+++)

Alcool (+++)

Hépatite C (génotype 3)

Médicaments Nombreux 2)

Cachexie

Nutrition parentérale

Lipodystrophie

Abetalipoprotéinémie

Maladie de Wilson

Hémochromatose

Stéatose aiguë gravidique

HELLP syndrome

Syndrome de Reye

Médicaments Quelques uns dont :

. Anti-rétroviraux

. Valproate

Maladies métaboliques héréditaires

. Déficit en lipase acide lysosomale

. Déficit en lécithine cholestérol acyl transferase
1) D'après Cleveland E, Bandy A, VanWagner LB. Diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disesease / nonalcoholic

2) Amiodarone, corticoïdes, methotrexate, tamoxifène.

Claude EUGÈNE
Stéatohépatite induite par la chimiothérapie 1)

- Principales molécules en cause

Méthotrexate, 5-fluorouracile, irinotecan, tamoxifène, L-asparaginase

- Mécanisme

Toxicité mitochondriale

- Évolution

Souvent réversible à l'arrêt du traitement

 
.....................................................................................................................................

1) Meunier L, Larrey D. Stéatohépatite induite par la chimiothérapie. Hépato-Gastro et
Oncologie Digestive 2019;26:302-309.
46

Claude EUGÈNE
Suspicion de stéatose métabolique

Synthèse

Devant

un ou plusieurs éléments du syndrome métabolique

Surpoids ou obésité / Adiposité viscérale (tour de taille)

Hypertension artérielle

Dyslipidémie

Diabète

 
......................................................................................................................................................................................

1) Cleveland E, Bandy A, VanWagner LB. Diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disesease / nonalcoholic
47

Claude EUGÈNE
Sujets minces
48

Claude EUGÈNE
Et les sujets minces et non obèses ? 1) (1/2)

Définition

Sujet mince: IMC < 25 kg/m2 (caucasien) ou < 23 kg/m2 (asiatique)
 
Sujet non obèse: IMC < 30 kg/m2 (caucasien) ou < 25 kg/m2 (asiatique)

Prévalence de la NAFLD 2)

Sujets minces: environ 5%, sujets non obèse environ 12%

20% des sujets atteints de NAFLD 2) sont minces (et bien plus en Inde)

Pathogénie
 
Partage de la plupart des anomalies métaboliques des patients en surpoids.

Pathogénie décrite en détail dans l'article cité en 1) ci-dessous, d'accès libre.

- Rôle majeur de l'insulino-résistance et de l' "obésité viscérale" (tour de taille), comme chez les sujets en surpoids.

- Rôle particulier de la sarcopénie et de la baisse de la masse musculaire.

- Prédisposition génétique 3). Rôle aussi d'une dysbiose du microbiote différente de la dysbiose de l'obèse.

..........................................................................................................................................................................................................................................................................

1) Kuchay MS, Martinez-Montoro JI, Choudhary NS et al. Non-alcoholic fatty liver disease in lean and non-obese individuals: current and future
challenges. Biomedinines 2021;9:1346 (Accès libre sur internet, très documenté)


3) Rôle du gène PNPLA3, ainsi que des gènes TM6SF2, et sans doute d'autres gènes (CETP, SREBF-2, etc).
 
49

Claude EUGÈNE
Et les sujets minces et non obèses ? 1) (2/2)

Pronostic

Mortalité cardiovasculaire et par cancer similaire à celle de la NAFLD 2) chez l'obèse

Traitement

Lutte contre l'obésité viscérale

Rôle prouvé de l'activité physique et du régime alimentaire (régime méditerranéen).

Rôle potentiel de traitements du diabète

. Agonistes PPAR (pioglitazone)

. Inhibiteurs SGLT2

. Agonistes des récepteurs GLP-1

...................................................................................................................................................................................................................................................................

1) Kuchay MS, Martinez-Montoro JI, Choudhary NS et al. Non-alcoholic fatty liver disease in lean and non-obese
individuals: current and future challenges. Biomedinines 2021;9:1346 (Accès libre sur internet, très documenté)

2) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique / métabolique).
50

Claude EUGÈNE
Existe-t-il une NASH ?

1) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique)
51

Claude EUGÈNE
Existe-t-il une NASH 1) ?

- Transaminases ?

ALAT (alanine aminotransferase)

> 2 N (> 70 UI/mL) => sensibilité faible: 50%, spécificité faible: environ 60%
 
Des transaminases normales ne permettent pas d'éliminer une NASH

- Manque de biomarqueur reconnu 2)

Seule la biopsie du foie permet le diagnostic de NASH

Ce qui fait la gravité de la NASH, c'est la FIBROSE qu'elle peut entraîner

=> méthodes d'évaluation de la fibrose plus loin ...

..........................................................................................................................................................................................................................................................................

1) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique)

2) Poynard et coll. ont rapporté l'intérêt du NASH-Test Thierry Poynard T, Vlad Ratziu V, Charlotte F et al. Diagnostic value of
biochemical markers (NashTest) for the prediction of non alcoholo steato hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver
disease. BMC Gastroenterology volume 6, Article number: 34 (2006) (Accès libre sur internet). Les marqueurs biologiques
utilisés pour le calcul du NASH-FibroTest® sont les même que pour le Fibromax® avec le même préanalytique : Alpha-2
macroglobuline, Haptoglobine, Apolipoprotéine A1, Bilirubine Totale, GGT, ALAT, ASAT, Cholesterol, Triglycérides, Glucose,
âge (date de naissance) et sexe.
52

Claude EUGÈNE
Histoire naturelle

53

Claude EUGÈNE
Histoire naturelle

Un processus dynamique et complexe 1)

Difficile à schématiser (diapo suivante). Un suivi souvent trop court...

- Stéatose simple

. Classiquement bénigne, mais peut avec le temps s'accompagner de fibrose

. Aboutit à une NASH dans environ 25% des cas.

- NASH 2)

. Facteur classique de fibrose, mais la NASH peut régresser.

- Fibrose

. Facteur pronostique le plus important, mais la fibrose peut régresser.
 
. Il a été estimé que la fibrose progressait d'un stade en une décennie,
 
suggérant qu'il fallait 20 ans pour passer du stade F2 au stade de cirrhose 3)

...................................................................................................................................................................

1) Reddy YK, Marella H, Liang Y et al. Natural history of non-alcoholic fatty liver disease: a study with paired liver biopsies. J Clin
Exp Hepatol 2020;10(3):245-254. (Accès libre sur internet).


3) Diehl AM, Day C. Cause, pathogenesis, and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2017;377(21):2063-2072,

54

Claude EUGÈNE
Histoire naturelle

55
Stéatose simple NASH

(Stéatohépatite)

F3

(Fibrose en pont)
F4

(cirrhose)

Fibrose
25% à 60%
25%
CHC

(carcinome hépatocellulaire
Morbi-mortalité liée au foie 2)
1)Temps pour progresser d'un stade de fibrose / Singh S, Allen AM, Wang Z et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver disease vs
nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643-654. (Accès

2)Sanyal AJ, Van Natta ML, Clark J et al. Prospectiv study of outcomes in adults with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med
2021;385;17:1559-1569.
1 stade de fibrose: 7 ans 1)
1 stade de fibrose: 14 ans 1)

Claude EUGÈNE
Histoire naturelle

Fibrose et évolution à long terme

Étude d'Ekstedt et coll. 1) 229 patients comparés à une population témoin

- Suivi moyen: > 13 ans
 
- Stéatose simple
 
Pas d'augmentation de la mortalité

- NASH avec augmentation des enzymes hépatiques
 
Diminution de la survie. Causes cardiovasculaire et liées au foie

L'absence de fibrose péri-portale au départ a une forte VPN (valeur prédictive négative: 100%)
 
sur la survenue de complications liées au foie

La progression de la fibrose était associée à plus d'insulino-résistance et de prise de poids

...................................................................................................................................................................

1) Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated
enzymes. Hepatology 2006;44:865-873. (Accès libre sur internet).

56

Claude EUGÈNE
Histoire naturelle


Étude d'Angulo et coll. 1) 619 patients

- Suivi médian: 12 ans (jusqu'à 35 ans parfois)
 
- Décès ou transplantation (1 cas) : 33%

a) Rôle de la fibrose

HR (Risque relatif) par rapport à l'absence de fibrose:

Stade 1 => 1,88 / Stade 2 => 2,89 / Stade 3 => 3,76 / Stade 4 => 10,9

b) Autres facteurs péjoratifs

Âge => 1,07 / diabète => 1,61 / tabac => 2,62 / absence de statines

- Absence de fibrose => risque plus faible de décès pendant 10-20 ans.

Conclusion

La fibrose est le caractère prédictif le plus important concernant la mortalité globale et liée au foie

.........................................................................................................................................................

1) Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, associates with long-
term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2015;149(2):389-397. (Accès libre
57

Claude EUGÈNE
Histoire naturelle


Étude d'Hagström et coll. 1) 646 patients

- Suivi moyen: 20 ans (0-40)
 
- Maladie hépatique sévère

NAFLD => 12% / Contrôles => 2,2%

a) Rôle de la fibrose

HR (Risque relatif) de maladie hépatique sévère par rapport aux contrôles

F0 => 1,9 / F4 => 104,9

b) Temps pour développer une maladie hépatique sévère

(partie basse de l'intervalle de confiance)

F0-F1 => 22-26 ans, F2 => 9,3 ans, F3 => 2,3 ans, F4 => 0,9 an.

...................................................................................................................................................................

1) Hagström H, Nasr P, Ekstedt M et al. Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe
liver disease in biopsy-proven NAFLD. J Hepatol 2017;67:1265-1273. (Accès libre sur internet).

58

Claude EUGÈNE
Histoire naturelle


Étude de NASR et coll. 1)
 
Étude prospective sur 129 patients (poursuite du suivi de l'étude publiée en 2006 2))

- Patients:
 
Avec élévation des transaminases et/ou des phosphatases alcalines et biopsies du foie
 
Temps écoulé entre les 3 biopsies: 13,7 +/- 1,7 ans et 9,3 +/- 1 ans.

- En fin d'étude

Maladie hépatique évoluée ("end-stage"): 9,3%, fibrose avancée: 16%

- Stéatose simple
 
(43% des cas) Développement d'une fibrose avancée: 9% (quand même...)

...................................................................................................................................................................

1) Nasr P, Ignatova S, Kechagias S et al. Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a prospective follow-up study with
serial biopsies. Hepatol Commun 2018;2(2):199-210. (Accès libre sur internet).
 
2) Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated enzymes. Hepatology
2006;44:865-873. (Accès libre sur internet).

59

Claude EUGÈNE
Pronostic

60

Claude EUGÈNE 61
Stéatose 1) Syndrome métabolique 2)
Stéatohépatite
Tour de taille
 
. Homme > 94 cm

. Femme > 80 cm

Pression artérielle

. Systolique > 130 mmHg
 
et/ou

. Diastolique > 85 mmHg

Glycémie

. > 1 g/L (> 5,5 mmol/L)
 
ou
 

Triglycérides

. > 1,5 g/L (> 1,7 mmol/L)

ou

. Traitement

HDL-Cholestérol

. Homme < 400 mg/L (< 1 mmol/L)

. FEmme < 500 mg/L (< 1,3 mmol/L)

1) Stéatose hépatique = facteur en soi de risque de diabète chez les patients pré-diabétiques (glycémie entre 1,10 g et 1,26 g/L (entre 6 et 7
mmol/L).

2) Syndrome métabolique si > 3 des 5 critères décrits dans le cadre. Alberti et al. Circulation 2009;120:1640-1645.
1. Cardio-vasculaire

2. Cancers

3. Hépatique
Plutôt bénigne

si isolée

Fibrose
Mortalité

Claude EUGÈNE
Deux formes de stéatose

62
Stéatose simple NASH 1) 2)
1) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéato-hépatite non alcoolique).

2) Histologie: stéatose,+ inflammation + ballonisation des hépatocytes.
Bénin

Fréquent
Risques

Fibrose

Cirrhose

Carcinome hépatocellulaire

Pronostic Fibrose à dépister

Claude EUGÈNE
Stade de fibrose => pronostic global et hépatique 1)

Le stade de fibrose est corrélé à:

- La mortalité globale
 
1) cardio-vasculaire, 2) cancers extra-digestifs, 3) liée au foie.

- La mortalité liée au foie

Croit de façon exponentielle avec le stade de fibrose.

.......................................................................................................................................................................................

1) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic liver disease: Practice guidance
from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357. (Accès libre sur internet).

2) Dulai PS, Singh S, Patel J et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in non-alcoholic fatty liver disease: systematic
review and meta-analysis. Hepatology 2017;65:1557-1565. (Accès libre sur internet).
63

Claude EUGÈNE
Cirrhose et Pronostic

Le modèle ABIDE

Une étude 1) a comparé différents scores dans une cohorte de 299 cirrhoses compensées
dues à la NAFLD 2)

- NAFLD Fibrosis Score (NFS), FIB-4 (Fibrosis-4), MELD (Model for End Stage Liver
 
Disease), Child-Turcotte-Pugh, albumin-bilirubine (ALBI)-FIB-4

- et leur modèle ABIDE (ASAT/ALAT 3), bilirubine, INR (International Normalized
 
Ratio), diabète type 2, VO (varices oesophagiennes).

Le score ABIDE s'est révélé supérieur aux autres pour prédire une décompensation.

....................................................................................................................................................................................................................................

1) Calzadilla-Bertot L, Vilar-Gomez E, Wong V W-S et al. ABIDE: An Accurate Predictive Model of Liver Decompensation in Patients With Nonalcoholic
Fatty Liver-Related Cirrhosis. Hepatology 2021;73(6):2238-2250


3) Transaminases, ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = aminotransferase (ex SGPT).
64

Claude EUGÈNE
Syndrome métabolique et pronostic hépatique 1)

L'accumulation des critères du syndrome métabolique (tableau ci-
dessus) et le degré d'insulino-résistance, contribuent à augmenter
la prévalence et la sévérité de stéatopathie métabolique (NASH 2) ,
Fibrose).

..........................................................................................................................................................

1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-
invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non
alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).

2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéato-hépatite non alcoolique)
65

Claude EUGÈNE
NAFLD 1) et MAFLD 2) et pronostic 3)

- MAFLD: association à mortalité générale et cardio-vasculaire

- NAFLD: association à mortalité générale si facteurs métaboliques

- MAFLD + fibrose avancée => mortalité générale > NAFLD

..................................................................................................................................................


2) MAFLD = Metabolic Associated Fatty Liver Disease

3) Kim D, Konyn P, Sandhu KK et al. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease
is ssocited with increased all-cause mortality in the United States. J Hepatol
2021;75:1284-1291.
66

Claude EUGÈNE
Pour connaître le pronostic

il faut évaluer le stade de fibrose 1) 2)

Pronostic altéré à partir du stade F2, aggravé à partir du stade F3

En cas de cirrhose (F4) => dépistage du CHC 3) et de VO 4)

Tout patient avec un ou plusieurs facteurs de risque métabolique,

diabète en particulier, doit avoir une évaluation de la fibrose

.........................................................................................................................................................................................................................

1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/

2) Dulai PS, Singh S, Patel J et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in non-alcoholic fatty liver disease:
systematic review and meta-analysis. Hepatology 2017;65:1557-1565. (Accès libre sur internet).

3) CHC = Carcinome hépatocellulaire.

4) VO = Varices oesophagiennes.
67

Claude EUGÈNE
Biomarqueur et pronostic

FIB-4 1) (décrit plus loin)
 
Généralement recommandé, pour évaluer le stade de fibrose et le pronostic.

(d'autres biomarqueurs font de même)

- Dans une étude récente 2) il est montré qu'un FIB-4 > 2,67 est prédicteur à la fois de :

. mortalité liée au foie
 
. mortalité globale

....................................................................................................................................................................................

1) FIB-4 (Fibrosis 4 Index), comporte: âge, ASAT, ALAT (aspartate aminotransferase, alanine
aminotransferase, ex transaminases SGOT et SGPT), plaquettes.

2) Barbosa JV, Milligan S, Frick A et al. Fibrosis-4 index as an independent predictor of mortality and liver-
related outcomes in NAFLD. Hepatol Commun 2022;6:xx (Accès libre sur internet)
68

Claude EUGÈNE
Histoire naturelle / Pronostic

Conclusions

Environ 20 à 30% des patients développent une fibrose progressive.

Le stade de fibrose est associé à la mortalité globale et hépatique.

Les principaux facteurs de risque de fibrose sont:

. Âge > 50 ans


. Facteurs génétiques

Les principales causes de décès sont:

1) cardiovasculaires,

2) cancers extra-hépatiques

3) en rapport ave le foie (cirrhose, carcinome hépatocellulaire)

69

Claude EUGÈNE
Évaluer la fibrose

70

Claude EUGÈNE
Fibrose

Introduction

Les complications hépatiques et extra-hépatiques, la mortalité générale et liée au foie,
 
sont fonction du stade de fibrose.

Il est habituel de distinguer les stades suivants

F0 = Absence de fibrose

F1 = Fibrose minime

> F2 = Fibrose significative

F3 = Fibrose sévère (fibrose en pont)

F4 = Cirrhose

> F3 (F3-F4) = Fibrose avancée

71

Claude EUGÈNE
Comment évolue la fibrose ?

Introduction

Risque évolutif plus faible pour la NAFL (Non alcoholic fatty liver disease / stéatose simple)

que pour la NASH (Non alcoholic steatohepatitis / stéatohépatite non alcoolique).

Que montrent les biopsies répétées au cours du temps ?

Une méta-analyse a montré les faits suivants 1)

- La fibrose progresse aussi au cours de la NAFL, mais plus lentement qu'au cours de la NASH.

- Augmentation d'un stade de fibrose:

. NAFL : ... 14,3 ans.
 
. NASH : ... 7,1 ans.

 
.........................................................................................................................................................

1) Singh S, Allen AM, Wang Z et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver disease versus nonalcoholic
steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol
72

Claude EUGÈNE
Comment évaluer la fibrose ? 1) 2) 9)

Introduction

a) Généralités sur les tests non-invasifs (TNI)
 
- Si la prévalence de la fibrose faible est faible, comme dans la NAFLD 3),
 
les TNI permettent surtout d'éliminer une fibrose avancée et pas de l'affirmer (Valeur prédictive positive faible).

- Le bilan initial doit comprendre ALAT 4), ASAT 5) et plaquettes ce qui permet le calcul de scores simples, peu onéreux,

comme le FIB-4 6).
 
- Ces scores simples pourront, si besoin, être complétés par un autre score plus complexe et plus cher ,

ou par une élastographie, comme le FIbroScan*.
 
- Ce recours aux TNI permet de beaucoup diminuer les indications de la biopsie hépatique,
 
et le recours immédiat au spécialiste.

b) Recommandations françaises (AFEF 7) ) européennes (EASL 8) ) et américaines 9)

Ces recommandations récentes (publiées en 2020 et 2021), seront la source des affirmations qui vont suivre sur les TNI.

...................................................................................................................................................................

1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie.

2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and
prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).

3) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease (stéatose non alcoolique, métabolique)

4) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase, ex SGPT).

5) ASAT = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT)

6) FIB-4 = âge, plaquettes, ASAT (aspartate aminotransferase), ALAT (alanine aminotransferase).

7) AFEF = Association Française d'Étude du Foie

8) EASL = European Association for the Study of the Liver

9) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic
steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet).

73

Claude EUGÈNE
Comment évaluer la fibrose 1)

Marqueurs sanguins

Simples (courants, autres)

Spécialisés

Élastométrie

FibroScan*

Autres techniques

Biopsie du foie
 
Cas particuliers

............................................................................................................................................................................................................................

1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le
suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une
stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur
internet).
74

Claude EUGÈNE
Comment évaluer le stade de fibrose ? 1)

Marqueur sanguin

et/ou

Élasticité hépatique

...............................................................................................................................................................................................................

invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non
alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).
75

Claude EUGÈNE
Marqueurs sanguins

recommandés
76

Claude EUGÈNE
Comment évaluer la fibrose ?

Marqueurs sanguins
 
Deux sortes: simples et spécialisés

a) SImples
 
- Données cliniques: âge, sexe, IMC 4) et biologiques : transaminases, plaquettes, albumine, glycémie.

Données faciles à obtenir et peu onéreuses.

- Le calcul des scores est gratuit sur internet ou à partir d'applications pour smartphone.

 
- Deux sortes de scores simples:

=> Scores recommandés 1) 2) 3)

NAFLD fibrosis score (NFS) et FIB-4

(Diapo suivante)

=> Autres scores simples

(Abordés plus loin)

........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une
stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).

2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J
Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).

3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with nonalcoholic steatohepatitis and high risk of
adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet).
 
4) IMC = Indice de masse corporelle (poids/taille2).
77

Claude EUGÈNE

Deux scores simples, gratuits, recommandés

par les sociétés française, européennes et américaines d'hépatologie 1) 2) 3)

a) NAFLD fibrosis score (NFS)

- Âge, ASAT 4), ALAT 4) , plaquettes, albuminémie, glycémie, IMC (indice de masse corporelle)

- Le score NFS (qui comporte la glycémie) ne doit pas être utilisé chez les diabétiques 1)
 
- Bonne caractérisation de la fibrose avancée (F3) et de la cirrhose (F4)
 
(sensibilité 90%, spécificité 60%)
 
- Inconvénient: 30% de résultats indéterminés ("zone grise")

b) FIB-4

- Âge, plaquettes, ASAT 4) , ALAT 4)

- Bonne caractérisation aussi de la fibrose avancée (F3) et de la cirrhose (F4)

.............................................................................................................................................................................


2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease
severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).

3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients with
nonalcoholic steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262.

78

Claude EUGÈNE

Marqueurs sanguins simples / Résultats

 
a) FIB-4

(âge, plaquettes, ASAT, ALAT).

< 1,3 => Pas de fibrose avancée

> 1,3 et < 2,67 => Zone grise = résultat indéterminé (?)

> 2,67 => En faveur d'une fibrose avancée (F3-F4) => à confirmer avec un autre test

b) NAFLD Fibrosis score (NFS)
 
(âge, ASAT, ALAT, plaquettes, albuminémie, glycémie, IMC (indice de masse corporelle)

< -1,455 => Pas de fibrose avancée

> -1,455 et < 0,675 => Zone grise = résultat indéterminé (?)

> 0,675 => En faveur d'une fibrose avancée (F3-F4) => à confirmer avec un autre test

......................................................................................................................................................................................


 
steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur
internet).
79

Claude EUGÈNE

FIB-4 / Synthèse

 
- FIB-4 < 1,3)

=> Exclusion d'une hépatopathie avancée (F3-F4)

 
- FIB-4 > 1,3

=> élastographie (FibroScan*) ou tests sanguins spécialisés => confirmer fibrose avancée 1) 2)

- FIB-4 > 2,67

=> Fibrose avancée très probable

..................................................................................................................................................................................

1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies

2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of
liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).
 
3) Younossi Z, Noureddin M, Bernstein D et al. Role of noninvasive tests in clinical gastroenterology practices to identify patients
with nonalcoholic steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol
80

Claude EUGÈNE
Comment évaluer la fibrose ? 1) 2)

Marqueurs sanguins spécialisés (plutôt en 2ème ligne)

- ELF* 3) (diapo suivante)

- Fibrotest* 4); Fibromètre* 5) Hepascore 6)

. Plus performants, utilisent généralement des marqueurs directs de fibrose.
 
. Plus complexes et plus onéreux.

Résultats (diapo plus loin)

.................................................................................................................................................................................................................................

1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies
chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. J Boursier. Publié en 2020. afef.asso.fr/

2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver
disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).

3) Score ELF* = Enhanced Liver Fibrosis score, comporte: acide hyaluronique, tissue inhibitor of metalloproteinase 1, amino-
terminal propeptide of type III procollagen. (Diapo suivante)

4) Fibrotest*, comporte âge, sexe, alpha 2 macroglobuline, apolipoprotéine A1, haptoglobine, bilirubine, GGT.

5) Fibromètre*, comporte âge, poids, ASAT, ALAT, plaquettes, glycémie, ferritinémie.

6) Hepascore, comporte âge, sexe, bilirubine, GGT (gamma glutamyl-transferase), acide hyaluronique, alpha-2 macroglobuline.
81

Claude EUGÈNE
Score ELF* (Enhanced Liver Fibrosis Score) 1) 2) 3)

Recommandé comme test sanguin de 2ème ligne 1) 2)

(Comme le Fibrotest* ou le Fibromètre* (résultats décrits plus loin)

- Comporte 3 protéines reflétant le turn over de la matrice extra-cellulaire
 
. Acide hyaluronique (AH)

. Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP1)

. Amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) .

- Intérêt en 2ème ligne
 
En cas de FIB-4 en zone grise (résultat indéterminé) ou de suspicion de fibrose avancée (FIB-4 > 1,3) 1) 2)

Faire ELF* et si ELF* < 9,8 => Exclusion d'une fibrose avancée (F3-F4)
 
(Excellente performance pour exclure une fibrose avancée: sensibilité 80%, spécificité 90%)

----------------------------------------------------------------------------------

Intérêt d'un recours séquentiel: Test simple => Test spécialisé

............................................................................................................................................................................



3) Younossi Z, Felix S, Jeffers T et al. Performance of the Enhanced Liver Fibrosis test to estimate advanced fibrosis among
82

Claude EUGÈNE

Marqueurs sanguins spécialisés (plutôt en 2ème ligne)

Résultats (Synthèse)

- ELF* < 9,8

=> Exclusion d'une hépatopathie avancée (Diapo ci-après)

- Fibrotest* < 0,48

=> Exclusion d'une hépatopathie avancée
 
- Fibromètre* < 0,45

=> Exclusion d'une hépatopathie avancée

..........................................................................................................................................................................


83

Claude EUGÈNE
Autres biomarqueurs
84

Claude EUGÈNE
85
Autres biomarqueurs de fibrose
Simples Spécialisés
- Score APRI

ASAT1) / plaquettes
 
Calcul sur medicalcul.free.fr

- Score BARD
 
IMC 2) > 28 kg/m2 (oui/non) , ASAT/ALAT 1), diabète (oui/non)
 

- Score de Forns
 
Âge, GGT 3), cholestérol, plaquettes.
 
Calcul sur chb-ifc.com

- Score eLIFT
 
Âge, sexe, ASAT, ALAT 1) , GGT 3), plaquettes, TP.
 

- Hepascore*

GGT 3), alpha-2 macroglobuline, acide hyaluronique

- Fibrométre*

Âge, sexe, IMC 2), alpha-2 macroglobuline, acide hyaluronique,
 
triglycérides

- Nashtest*

Cholestérol, alpha-2 macroglobuline, apolipoprotéine A1,
 
haptoglobine, GGT 3), ALAT , ASAT 1), bilirubine totale
 
- "Nouveaux scores" (diapos suivantes)

. Pro-C3 et ADAPT
 
. NIS-4
1) Transaminases: ASAT = aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = alanine aminotransferase (ex SGPT).

2) IMC = Indice de masse corporelle (poids/taille2).

3) GGT = Gamma glutamyltranspeptidase.

Claude EUGÈNE

Biomarqueurs sanguins complexes

Récents (souvent complexes, mais performants...) 1)

- Pro-C3

Marqueur de la synthèse du collagène, évalué pour prédire la fibrose avancée,(F3-F4)

VPN (valeur prédictive négative): 97%, VPP (valeur prédictive positive): 56%

- Pro-C3 incorporé à d'autres paramètres

FIB-C3, ABC3D, ADAPT 4) qui ont aussi de bonnes performances 1)

Marqueurs potentiels de la NASH 2)

- CK-18 (Cytokératine 18)

Isolé ou combiné

- NIS4 3)

MicroRNA (miR)-34a-5p, alpha2 macroglobuline, YKL-40, hémogloine glyquée

Autres marqueurs, souvent à visée pronostique
 
Résultats parus sous forme d'abstracts décrits dans réf. 1) ci-dessous

.........................................................................................................................................................................................................................

1) Alkhouri N, Tincopa M, Loomba R et al. What does the future hold for patients with nonalcoholic steatohepatitis: diagnostic strategies and
treatment options in 2021 and beyond. Hepatol Com 2021;5:1810-1823. (Accès libre sur internet).

2) NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique / métabolique).

3) Harrison SA, Ratziu V, Boursier J et al. A blood-based biomarker panel (NIS4) for non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis and
liver fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroentrol Hepatol 2020;5(11):970-985

4) Le score ADAPT comporte: PRO-C3, diabète de type 2, plaquettes et âge et semble supérieur à FIB-4 et NFS (décrits plus haut) pour détecter la
fibrose et/ou la NASH. Daniels SJ, Leeming DJ, Eslam M et al. ADAPT: an algorithm incorporating PRO-C3 accurately identifies patients with
NAFLD and advanced fibrosis. Hepatology 2019;69(3):1075-1086. et Nielsen MJ, Leeming DJ, Goodman Z et al. Comparison of ADAPT, FIB-4
and APRI as non-invasive predictors of liver fibrosis and NASH within the CENTAUR screeening population. J Hepatol 2021;75:1292-1300.
86

Claude EUGÈNE
Marqueur(s) sanguin(s) + Élastométrie (décrite plus loin)
 
Tests récents +/- complexes, avec de bonnes performances 1)

- FAST 2) FibroScan* + AST 3)

. VCTE (Vibration controlled transient elastography) => Fibrose

. CAP (Controlled attenuation parameter) => Stéatose

. ASAT (transaminase) => Activité

- MAST Élastographie par IRM + AST 2)

- MEFIB Élasto-IRM + FIB-4 (décrit précédemment)
 
Semble avoir la meilleure VPP (valeur prédictive positive) pour détecter une fibrose > F2

........................................................................................................................................................

1) Alkhouri N, Tincopa M, Loomba R et al. What does the future hold for patients with nonalcoholic steatohepatitis: diagnostic strategies and
treatment options in 2021 and beyond. Hepatol Com 2021;5:1810-1823. (Accès libre sur internet).

2) Newsome PN, Sasso M, Deeks JD et al. FibroScan-ASAT (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic
steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol

3) AST (ou ASAT) = Aspartate aminotransferase (transaminase, ex SGOT)
87

Claude EUGÈNE
Méthodes physiques
 
88

Claude EUGÈNE

Élastométrie
 
Différentes approches

a) FibroScan* (VCTE, Vibration Controlled Transient Elastometry) (1/2)

- Machine dédiée à la mesure de l'élasticité du foie
 
(plus l'onde va vite, plus le foie est dur, fibreux).
 
- L'appareil peut être déplacé jusqu'au lit du malade.

- Méthode la plus évaluée dans la stéatose métabolique.
 
- Deux sondes: M (classique) et XL (patient obèse)
 
- Peut aussi évaluer la stéatose par une mesure ultrasonique de l'atténuation de l'écho,

le CAP (Controlled Attenuation Parameter).
 
 
.........................................................................................................................................................
steatohepatitis and high risk of adverse outcomes: Expert Panel Recommendations. Am J Gastroenterol 2021;116(2):254-262. (Accès libre sur internet)


 
89

Claude EUGÈNE

Élastométrie

a) FibroScan* (VCTE, Vibration Controlled Transient Elastometry) (2/2)

Principaux résultats (selon l'AFEF 1) et l'EASL 2) )

=> < 7,9 kPa 1) = exclusion d'une hépatopathie avancée
 
Valeur prédictive négative: 96% (excellente)

ou < 8 kPa 2) Si > 8 kPa en faveur fibrose > F2

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

=> > 9,6 kPa 1) = en faveur d'une hépatopathie avancée Valeur prédictive positive moins bonne (67%)
 
c'est à dire que seulement 2/3 des malades ont effectivement une fibrose avancée. 1) 3)

ou > 12-15 kPa 2) = en faveur fibrose sévère et cirrhose (F3-F4)
 
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

"Zone grise" (entre 7,9 et 9,6 kPa = résultat indéterminé : 10% à 15% des cas
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Il est intéressant d'associer méthode physique et marqueurs sanguins

 
.........................................................................................................................................................

2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease
severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).
 
3) Facteurs (autres que la fibrose) pouvant augmenter la dureté du foie: inflammation (transaminases augmentées), stéatose, cholestase,
insuffisance cardiaque droite, sujet non à jeun.
90

Claude EUGÈNE

Élastométrie

b) Autres méthodes que VCTE / FibroScan*

- Décrites dans le tableau suivant (performances globalement similaires).

- Élasto-IRM 1)

. La plus performante des mesures non-invasives de la fibrose

. Mais accès difficile, chronophage, onéreuse.
 
. À peine supérieure aux autres tests non-invasifs pour F3-F4 (fibrose sévère et cirrhose) 2)

L'IRM permet également une bonne évaluation de la stéatose, en particulier la MRI-PDFF 3)

 
.........................................................................................................................................................

1) Élastométrie par résonance magnétique.

2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for
evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur
internet).

3) MRI-PDFF = Magnetic resonancei maging-proton density fat fraction

91

Claude EUGÈNE
Évaluer la fibrose: méthodes physiques 1)

92
VCTE / FibroScan* pSWE 2D-SWE MRE
-
. Appareil dédié

. Moins facile que les test sanguins
 
(obésité, ascite, opérateur)

. Faux + si hépatite aiguë, cholestase,
 
insuffisance cardiaque, non à jeun,
 
excès d'alcool.
. Faux + si hépatite aiguë, cholestase,
 
insuffisance cardiaque, non à jeun,

excès d'alcool
. Non applicable si surcharge en fer

. Accès limité

. Chronophage

. Onéreux

. Valeur pronostique: manque de données
+ . Méthode la plus répandue

. Possible au lit du malade

. Apprentissage rapide

. Critères de qualité bien établis

. Trés performant pour la cirrhose

. Valeur pronostique pour la cirrhose
 
compensée

. Appareil d'échographie avec un logiciel ad hoc

. Localisation: choix de l'opérateur

. Performants pour fibrose avancée et cirrhose

. Différences entre les deux, réf.1 ci-dessous
. Implantable sur les machines normales

. Étudie l'ensemble du foie

. Efficace même si obésité ou ascite

. Performant sur les stades initiaux de fibrose

. Performant sur la cirrhose
1) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis -
2021 update. J Hepatol 2021;75:659-689. (Accès libre sur internet).

Claude EUGÈNE
Suspicion

de fibrose sévère

93

Claude EUGÈNE
Suspicion de fibrose sévère 1) (1/2)

 
a) Marqueur sanguin simple (Calcul gratuit sur internet)
 
a1) Généralement recommandés

- NFS (NAFLD Fibrosis Score) > 0,676

NFS = Âge, ASAT, ALAT, plaquettes, albuminémie, glycémie, IMC (Indice de masse corporelle)

- FIB-4 > 2,67

FIB-4 = âge, plaquettes, ASAT (aspartate aminotransferase), ALAT (alanine aminotransferase)

a2) Autres
 
- Score de Forns > 6,9
 
- eLIFT > 8

b) Élastométrie > 9,6 kPa

Si concordance entre les tests => Biopsie hépatique non nécessaire

................................................................................................................................................................................................................................................................................................

1) AFEF (Association Française d' Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du
foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur
internet).

94

Claude EUGÈNE
Suspicion de fibrose sévère 1) (2/2)

Devant un résultat de marqueur sanguin ou d'élastométrie

Comment confirmer ?

a) Soit marqueur sanguin spécialisé

Fibromètre*, Fibrotest*, ELF*

b) Soit élastométrie

Si concordance entre les tests => Biopsie hépatique non nécessaire

.........................................................................................................................................................................................................................

invasif des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique.
Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).
95

Suspicion de fibrose sévère / Synthèse 1)

Marqueur sanguin simple

FIB-4


...
Claude EUGÈNE
96
Fibrose sévère ?
Marqueur spécialisé

Fibromètre*

Fibrotest*

ELF*
Élastométrie

ou
L'association d'une méthode physique et biologique augmente

la valeur prédictive positive d'une hépatopathie avancée (Jusqu'à 80-85%).

Claude EUGÈNE
Et le Score FAST (FibroScan-AST) ?

Introduction

- La plupart des tests non invasifs ont pour but d'évaluer la fibrose (facteur pronostic majeur)

en particulier la fibrose > F3 (Fibrose avancée F3 et cirrhose F4)

- Le risque de progression et d'événements liés à l'état hépatique, est fonction en histologie

de l'activité inflammatoire (stéatohépatite) mesurée par le NAFLD Activity Score (NAS) et du stade de fibrose.

Risque élevé si : NAFLD Activity Score (NAS) 2) > 4 et fibrose > F2

Le FibroScan-AST score se propose d'évaluer ces 2 facteurs (Activité et Fibrose) 1)

- C'est le 1er score de ce type.
 
- Il très performant pour exclure les maladies sévères, moins pour les affirmer.
 
- Des études hors des centres tertiaires devraient confirmer son intérêt
 
(moins de biopsies, faciliter l'inclusion dans les essais thérapeutiques)

...........................................................................................................................................................................................................................

1) Newsome PN, Sasso M, Deeks JD et al. FibroScan-ASAT (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic
steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol

2) Score histologique d'activité de la stéatohépatite.
97

Claude EUGÈNE
Tests non invasifs

Les pièges

98

Claude EUGÈNE
Tests non invasifs et pièges ! 1) (1/3)

 
99
Tests de stéatose 2) Composants Facteurs confondants
Fatty Liver Index (FLI)
IMC 3), tour de taille, triglycérides,

GGT (gamma glutamyltransferase)
- Triglycérides et traitement
 
- GGT et alcool
Stéatotest*
Ceux du Fibrotest-Actitest:

GGT, bilirubine, alpha-2-macroglobuline,
 
apolipoprotéine A1, haptoglobine, ALAT

+

IMC, cholestérol, triglycérides, glucose,

âge, sexe
- GGT et alcool

- Bilirubine et hémolyse, Gilbert,
 
obstacle biliaire

- Haptoglobine et hémolyse

- Lipides et traitement hypolipidémiant

1)Wai JW, Fu C, Wong V W-S. Confounding factors of non-invasive tests for nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol
2020;55:731-741. (Accès libre sur internet).
 
2) Seuls les tests les plus classiques sont décrits ici. Pour les autres tests de stéatose, voir la référence ci-dessus d'accès libre.

3) IMC = Indice de Masse Corporelle (kg/taille m2)

Claude EUGÈNE

 
 
100
Tests de Fibrose 2) Composants Facteurs confondants
FIB-4 Âge, ASAT 3), ALAT 3), plaquettes
- Mauvaise performance < 35 ans et > 65 ans

- Plaquettes et thrombopénie auto-immune
 
et maladie de la moelle osseuse

ou augmentée si perte de sang ou
 
syndrome myeloprolifératif
Âge, IMC 4), glycémie/diabète, ASAT 3),

ALAT 3), plaquettes, albumine
- Mauvaise performance < 35 ans et > 65 ans

- Plaquettes (idem ci-dessus)

- Albumine: malnutrition, syndrome néphrotique,

entéropathie exsudative.
ELF* Acide hyaluronique, PIIINP 5), TIMP1 5)
- PIIINP: autres maladies fibrosante, fracture osseuse
 
- TIMP1: cancer, inflammation
1)Wai JW, Fu C, Wong V W-S. Confounding factors of non-invasive tests for nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 2020;55:731-741. (Accès libre sur
internet).
 
2) Seuls les tests les plus classiques sont décrits ici. Pour les autres tests de fibrose, voir la référence ci-dessus, d'accès libre.

3) Transaminases. ASAT = Aspartate aminotransferase (ex SGOT), ALAT = Alanine aminotransferase (ex SGPT).

4) IMC = Indice de Masse Corporelle (poids kg/taille m2)

5) Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP1). Amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) .

Claude EUGÈNE

 
 
101
Élastométrie Technique Facteurs confondants
VCTE 2) / FibroScan*
Appareil dédié

2 sondes M et XL (si > 28 kg/m2)
- Hépatite aiguë, exacerbation d'une hépatite B

- Prise alimentaire (augmentation du flux porte ?)
 
- Insuffisance cardiaque (congestion hépatique)

- Obstruction biliaire

- Amylose

- Kystes et hémangiomes

- Stéatose sévère et/ou obésité ? (si pas sonde XL ?)
IRM Imagerie par résonance magnétique
- Hépatite aiguë

- Obstruction biliaire

- Amylose

- Syndrome d'obstruction sinusoïdale

- Surcharge en fer 3)
1)Wai JW, Fu C, Wong V W-S. Confounding factors of non-invasive tests for nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 2020;55:731-741. (Accès
 
2) VCTE = Vibration Controlled Transient Elastrography.

3) La surcharge en fer peut perturber la mesure de la stéatose par IRM (proton magnetic resonance spectroscopy et MRI-PDFF), mais une correction
est possible pendant l'analyse.

Claude EUGÈNE
Tests non-invasifs, conclusions

VPN (Valeur prédictive négative) élevée

Bonne exclusion de la fibrose avancée
 
et de futurs événements délétères en rapport avec le foie

VPP (Valeur prédictive positive) faible:

Faux positifs de fibrose avancée fréquents
 
=> Nécessité d'un 2ème test non invasif, voire d'une biopsie du foie

 
102

Claude EUGÈNE
Biopsie hépatique

103

Claude EUGÈNE
Quand faire une PBH 1) ? 2) 3) (1/2)

La référence (pour la fibrose et la stéatohépatite), mais ne peut être systématique, car :

- Trop de candidats potentiels...

- Invasif
 
. Saignement: 3/1000, pneumothorax, douleurs...

. Complication sévère: 4/1000
 
. Décès: 1/10000.

- Onéreux

- Problèmes d'échantillonnage 4)

PBH = 1/50000ème de foie
 
- Problèmes d'interprétation (variation inter- voire intra-observateur)

En particulier pour l'inflammation lobulaire et la ballonisation hépatocytaire, qui définissent la stéatohépatite.

 
........................................................................................................................................................................................................

1) PBH = Ponction biopsie hépatique.

2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du
foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur
internet).

3) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic liver disease: Practice guidance from the
American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357. (Accès libre sur internet).

4) Dans une étude où il était réalisé 2 biopsies adjacentes, on notait entre elles un écart d'1 stade de fibrose sur une échelle de 4, dans un peu
plus de 40% des cas.

104

Claude EUGÈNE
Quand faire une PBH 1) ? 2) 3) (2/2)

Si le résultat peut modifier la prise en charge du patient 2)

Doute sur:

- Autre cause de maladie hépatique justifiant un traitement

- Cirrhose

Ou souhait de participer à un essai thérapeutique

L'AASLD 3) recommande d'envisager une PBH

En cas de risque élevé de stéatohépatite (NASH) et de fibrose avancée
 
.........................................................................................................................................................

1) PBH = Ponction biopsie hépatique.

2) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des
maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en 2020.
afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).

3) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic liver disease: Practice
guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357. (Accès libre sur
internet).

105

Claude EUGÈNE
Démarche diagnostique

Synthèse

106

Claude EUGÈNE
Démarche diagnostique (Synthèse)

107
Surpoids, tour de taille, HTA 1), diabète, triglycérides...
Échographie
Élastographie
Marqueurs de fibrose
Biopsie du foie
1) HTA = Hypertension artérielle

Claude EUGÈNE
Complications

108

Claude EUGÈNE
Diabète

109

Claude EUGÈNE
Diabète Stéatose métabolique

Relation bi-directionnelle

. Le diabète

a) augmente le risque NAFLD 1)
 
(> 50 % des diabétiques ont une NAFLD)

b) accélère la progression de la NAFLD vers la NASH 2), la fibrose
 
et le CHC (carcinome hépatocellulaire)

. La NAFLD augmente le risque de diabète

..................................................................................................................................


110

Claude EUGÈNE
Comment dépister un diabète? 1) 2)

1) AFEF (Association Française d'Étude du Foie) Recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif
des maladies chroniques du foie. Diagnostic et suivi non-invasif d'une stéatopathie non alcoolique. Publié en
2020. afef.asso.fr/recommandations (Accès libre sur internet).

2) Pas d'indication à l'hyperglycémie provoquée par voie orale, ni à réaliser un test HOMA-IR pour évaluer
l'insulino-résistance (peu fiable à l'échelle individuelle).
111
Bilan initial => glycémie + bilan lipidique (à jeun)
Pré-diabète Diabète de type 2
Glycémie > 1,10 g et < 1,26 g/L

=> Règles hygiéno-diététiques

=> Glycémie annuelle
Glycémie > 1,26 g/L

=> Doser l'HBA1C

=> Avis diabétologique

Claude EUGÈNE
Complications

Cardio-vasculaires

112

Claude EUGÈNE
Risque cardio-vasculaire 1)

Facteurs pathogéniques communs

. Dyslipidémie

. Inflammation

. Dysfonction endothéliale

Prévalence augmentée de

. Insuffisance coronaire

. Insuffisance cardiaque

. Arythmie

. AVC (Accident vasculaire cérébral)

1ère cause de mortalité

. 40% des décès
 
. NAFLD 2) = Facteur de risque indépendant des risques classiques
 
(âge, sexe, histoire familiale, obésité, HTA 3), dyslipidémie, diabète, tabac)
 
1,5 à 6 fois plus de risque que les patients sans NAFLD

. Risque surtout si fibrose significative (> F2)

......................................................................................................................................................................................................................................

1) Przybyszewski EM, Targher G, Roden M et al. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease. Clin Liver Dis. 2021;17(1)/19-22


3) HTA = Hypertension artérielle.
113

Claude EUGÈNE
Évaluer le risque cardio-vasculaire (1/2)

1) L'AFEF 1) 2)
recommande la table européenne SCORE,
 
et de se rendre sur cardiorisk.fr qui évalue le risque à 10 ans

=> Items à remplir:

 
 
Sexe, âge, cholestérol, HDL-cholestérol, pression artérielle systolique,
 
tabac (oui/non), traitement de l'hypertension (oui/non), diabète (oui/non),
 
risque lié au pays (liste fournie: faible / élevé).

- Si risque élevé (5 à 10% de mortalité cardiovasculaire à 10 ans) ou très élevé (> 10%)

=> Avis cardiologique

 
.........................................................................................................................................................


2) Boursier J, Guillaume M, Bouzbib C et al. Practice guidelines. Non-invasive diagnosis and followu-up ofnon-alcoholic fatty liver disease. Clin
Res Hepatol Gastroenterol 2022;46:101769.
114

Claude EUGÈNE
Évaluer le risque cardio-vasculaire (2/2)

2) Autres scores

 
Framingham Risk Score

Évalue le risque à 10 ans d'accidents cardio-vasculaires (coronaires, cérébraux, périphériques...)

CAC score (score calcique coronaire)
 
Si > 100 UI Agatston => avis cardiologique 1)

 
.....................................................................................................................................

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