1. Las propiedades físico-químicas de los fármacos, como la solubilidad en agua y lípidos, grado de ionización, y peso molecular, afectan procesos como la absorción, distribución y eliminación. 2. Las membranas biológicas están compuestas principalmente de fosfolípidos y esfingolípidos, cuya estructura permite el transporte de sustancias a través de la membrana. 3. Los modelos de transporte incluyen difusión pasiva, difusión facilitada y transporte activ

1. CORRELACION CUALITATIVAS ESTRUCTURA QUIMICA-
ACTIVIDAD BIOLOGICA
Para alcanzar una eficacia terapéutica óptima:
 Los procesos constituyentes del LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y
Excreción) a fin de evaluar la eficacia de un fármaco de modo global.
 Las propiedades fisicoquímicas del fármaco van a condicionar muchos de estos procesos. Así, por
ejemplo, de la solubilidad en agua y en lípidos dependerá el grado de absorción a través de las
membranas, la acumulación en depósitos grasos (distribución) o la velocidad de eliminación, como
el grado de fijación a proteínas plasmáticas.
 Además, en los fármacos ionizables (ácidos o bases, que constituyen la inmensa mayoría de los
fármacos conocidos) hay que tener en cuenta el grado de ionización para cuantificar la absorción a
través de membranas.

3. NATURALEZA DE LA MEMBRANA BIOLÓGICA
Desde un punto de vista químico, las membranas biológicas están
constituidas por fosfolípidos, cuya estructura general se representa en
la Figura.

4. La familia de los glicerofosfolípidos trata de ésteres del glicerol (1,2,3-
propanotriol) en los que dos de los grupos hidroxilo están esterificados con
ácidos grasos y el grupo restante con un ácido fosfórico, esterificado a su vez con
un aminoalcohol (colina o etanolamina), un aminoácido (serina) o un poliol
(inositol).
• El fragmento de éster fosfórico es el que proporciona la polaridad a una de las
porciones terminales de la molécula («cabeza hidrófila»), mientras que las
cadenas de los ácidos grasos confieren propiedades apolares y constituyen la
llamada «cola hidrófoba» (Figura 3.3)

5. Esfingolípidos.
 Estructuralmente derivan de la esfingosina, un aminodiol insaturado (Figura 3.4). Cuando el
grupo amino forma parte de una amida con un ácido graso da lugar a las ceramidas, que son las
precursoras de los esfingolípidos.
 El más abundantes, en las membranas de las neuronas, es la esfingomielina.
 Según sea la naturaleza de la cabeza polar de los esfingolípidos, pueden distinguirse distintas
familias:
- Un grupo especialmente importante es el que da lugar a los glicolípidos, formados por la unión de
uno o varios restos de carbohidratos sobre el grupo hidroxilo en C1 de la ceramida.
- Desde un punto de vista termodinámico, una doble capa en la que las zonas polares quedan
orientadas hacia el exterior y el interior de dicha bicapa, mientras que las colas hidrófobas ocupan
la parte central, le confiere la estabilidad.

8. • Las cadenas de los carbohidratos en una glicoproteína se encuentran unidas a la
proteína de membrana a través de enlaces glicosídicos entre la N-
acetilgalactosamina y el átomo de oxígeno de la cadena lateral de un resto de
serina o de treonina (O-glicoproteínas) o bien entre la N-acetilglucosamina y el
átomo de nitrógeno de la cadena lateral de un resto de asparagina (N-
glicoproteínas). (Figura 3.6). En estas últimas (Figura 3.7), las cadenas de
carbohidratos presentan un fragmento común formado por tres unidades de
manosa y dos de N-acetilglucosamina.

9. MODELOS FISICOQUÍMICOS QUE EXPLICAN EL TRANSPORTE A TRAVÉS
DE MEMBRANAS
• La filtración, regulan el paso de sustancias a través de los poros de la
membrana.
• Para el transporte de moléculas pequeñas, como agua, iones y
moléculas hidrosolubles de pequeño volumen, muchos de los cuales
son compuestos de peso molecular mayor, generalmente entre 250 y
500 uma (unidades de masa atómica).
• Solamente para valores del peso molecular del orden de 1.000 uma,
la magnitud molecular puede condicionar el paso de los fármacos a
través de las membranas biológicas.

10. Difusión pasiva:
Ley de Fick, proceso por el que una sustancia difunde en función de su diferente
concentración a ambos lados de la membrana. El proceso cesa cuando las
concentraciones a ambos lados de la membrana se igualan.
La velocidad de este proceso es directamente proporcional a la diferencia de
concentración a ambos lados de la membrana (ecuación 3.1)
-dC/dt es la velocidad de difusión a través de la membrana, K la constante de
difusión, A el área de difusión, C1 y C2 las concentraciones a uno y otro lado de la
membrana y d el espesor de la misma.

11. La constante de difusión, K, depende, de una serie de propiedades fisicoquímicas:
como la solubilidad del fármaco en agua, la constante de ionización del fármaco,
su solubilidad en lípidos (equivalente a la permeabilidad de la membrana, su
magnitud molecular (expresada por su peso molecular).

12. DIFUSIÓN FACILITADA Y TRANSPORTE ACTIVO
DIFUSION FACILITADA: Las sustancias se absorben a favor de un
gradiente de concentración.
La característica fundamental del proceso es la existencia de
moléculas transportado que se combinan con el sustrato mediante la
formación de enlaces o interacciones específicas permitiendo el paso
del mismo a través de la membrana
TRANSPORTE ACTIVO. A diferencia del proceso anterior, el paso de
solutos tiene lugar en contra de un gradiente de concentración o de
potencial. Por tanto, un proceso que lleva asociado un gasto de
energía. La energía requerida suele provenir de su acoplamiento con
algún proceso enzimático exotérmico como, por ejemplo, los
mediados por ATP-asas (Figura 3.9)

13. Figura 3.9. Comparación esquemática de los mecanismos de transporte a través de
membrana; F es el fármaco y T1, T2 y T3 representan moléculas transportadoras

14. SOLUBILIDAD EN AGUA
Una de las propiedades estructurales que condiciona la solubilidad es la
presencia de grupos funcionales capaces de dar lugar a la formación de
enlaces por puente de hidrógeno.
En el seno de agua, dichos enlaces se forman de modo prácticamente
exclusivo con el disolvente, pudiendo distinguirse entre enlaces de tipo
dador (debidos a la presencia de heteroátomos con pares de electrones no
compartidos) y enlaces de tipo aceptor (debidos a la presencia de átomos
de hidrógeno débilmente ácidos unidos por enlace covalente a un
heteroátomo electronegativo).
El método empírico basado en un «potencial disolvente» a cada grupo
funcional, expresado como el número de átomos de carbono que es capaz
de disolver.

16. • Un ejemplo en las propiedades de solubilidad del aminoácido tirosina, un
compuesto muy polar con un grupo fenol, un grupo carboxilato y un grupo amina,
cuyo «potencial disolvente» es del orden de 10 átomos de carbono.

17. GRADO DE IONIZACIÓN
En los fármacos ionizables, el paso a través de las membranas lipídicas está
condicionado por su grado de ionización.
 En los fármacos capaces de establecer un equilibrio ácido-base por protonación
o desprotonación, sólo la fracción de fármaco no ionizado, más liposoluble, es
capaz de difundir pasivamente a través de la membrana (Figura 3.12).

20. SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS:
COEFICIENTE DE REPARTO Por ser el plasma una disolución acuosa, la primera
exigencia para el transporte de un fármaco hasta su lugar de acción es su
solubilidad en agua.
No obstante, el fármaco debe ser también capaz de atravesar la barrera lipídica
que representa la membrana celular. El balance entre la hidrofilia, o solubilidad
en agua, y la lipofilia (solubilidad en lípidos) se expresa por medio de un
parámetro fisicoquímico denominado coeficiente de reparto (P). El coeficiente de
reparto se expresa según la ecuación 3.6:

21. PREDICCIÓN DE LA ABSORCIÓN ORAL A PARTIR DE LAS PROPIEDADES
FISICOQUÍMICAS: REGLAS DE LIPINSKI
• Los fármacos activos por vía oral presentan ciertas similitudes en
determinados parámetros fisicoquímicos y estructurales.
• A partir de un amplio grupo de fármacos activos por vía oral,
la regla de Lipinski expresa el hecho conocido de que la
biodisponibilidad oral supone un balance entre la solubilidad acuosa
del compuesto activo y su habilidad para difundir pasivamente a
través de diferente tipo de membranas biológicas.

22. FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• La fijación del fármaco a proteínas plasmáticas condiciona en gran
medida la distribución.
• La albúmina sérica es una proteína que representa alrededor del 60%
del total de proteínas plasmáticas y a ella se unen de forma no
específica, pero en ocasiones de forma estereoselectiva, muchos
fármacos, algunos en proporciones elevadas. Asimismo, la
glicoproteína ácida α1 muestra elevada afinidad.

23. Resumen:
1.La biodisponibilidad es un indicador de la magnitud y de la velocidad
de absorción de un fármaco, medidas a través de las curvas de nivel
plasmático. También se considera como el porcentaje de la dosis del
fármaco que se absorbe a partir de la forma de administración
empleada.
2. Las variaciones de pH entre distintas zonas del organismo son muy
notables. En el plasma, el pH medio es de 7,4 («pH fisiológico»). En el
sistema digestivo oscila entre valores de 1-3 en el estómago, debido a
la secreción clorhídrica, a valores de alrededor de 8 en el intestino
delgado, donde los procesos de absorción son más importantes. Por
ello, la absorción de un fármaco no es igualmente efectiva en las
distintas partes del sistema digestivo, lo que debe tenerse en cuenta en
la elección de la vía de administración.

24. GRACIAS