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1. HEPARINA
La heparina es una molécula grande y fuertemente cargada con un pequeño
acceso transplacentario apreciable y es el anticoagulante de elección en el
embarazo. Sin embargo, su uso prolongado (6 meses) puede producir
osteoporosis o trombocitopenia materna. En las pacientes no embarazadas,
una alternativa segura es la heparina de bajo peso molecular. Sin embargo, su
eficacia como anticoagulante en la gestación no se ha probado, aunque no ha
demostrado ser lesiva para el feto a causa del mínimo paso a través de la
placenta.
Heparina
La heparina es un producto orgánico de origen animal (obtenido de la mucosa
intestinal de vaca o de cerdo y del tejido pulmonar de buey). No es una
sustancia homogénea, sino una mezcla heterodispersa de moléculas de
polisacáridos de peso molecular muy variable (entre 4 y 40 kD), en los que se
alternan ácidos urónicos y glucosamina, cuyos grupos amino están sulfonados.
Estos radicales son necesarios para que la molécula tenga efecto
anticoagulante. Además de su acción anticoagulante, la heparina posee un
efecto lipolítico, por activación de la lipoproteinlipasa. Otras acciones de la
heparina son inhibición de la función plaquetaria, aumento de la
permeabilidad de la pared vascular, disminución de la proliferación de la fibra
muscular lisa e inhibición de las reacciones de hipersensibilidad retardada.
La heparina se ha comercializado para uso clínico en forma de sal sódica en
solución acuosa, que contiene en general 10.000, 5.000 o 1.000 U/mL y en
soluciones concentradas de 25.000 U/mL en forma de heparinato cálcico para
administración subcutánea.
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2. Mecanismo de acción. El efecto anticoagulante de la heparina se ejerce a
través de una proteína plasmática, la AT-III, un inhibidor natural progresivo
de gran parte de las enzimas con actividad serinproteasa que intervienen en la
coagulación y la fibrinólisis. Presenta gran afinidad por la trombina y, en
grado ligeramente menor, por el factor X activado (Xa).
La afinidad para las restantes serinproteasas es mucho menor. La heparina
forma un complejo reversible con la AT-III, lo que aumenta la velocidad de
neutralización de la trombina y del factor Xa por aquella proteína. Es una
molécula con gran número de cargas negativas, que interacciona de forma
electrostática probablemente con el radical lisina (que tiene carga positiva) de
la molécula de AT-III, produciendo una
transformación conformacional en ésta que modifica su capacidad inhibidora.
La velocidad de inactivación de la trombina por el complejo AT-III-heparina
es, por lo menos, 1.000 veces más rápida que la inhibición de la trombina por
la AT-III sola. Teniendo en cuenta la amplificación del sistema de
coagulación, se requiere menos inhibidor para bloquear el proceso en los
primeros estadios (p. ej., sobre el factor X), que sobre la trombina formada. En
este concepto se basa el uso de la heparinización a pequeñas dosis con fines
profilácticos.
La vida media de la heparina es de aproximadamente 90 minutos, con una
importante variación individual. Se elimina por un mecanismo saturable en las
células endoteliales y por otro no saturable por excreción renal.
Heparinas de bajo peso molecular. Recientemente se han introducido
heparinas de 3-7 kD de peso molecular, obtenidas a partir de heparina
estándar mediante distintas despolimerizaciones químicas o enzimáticas.
Presenta una gran afinidad por el factor Xa y mucho menor por la trombina.
Sus características son: poca interacción con las plaquetas, baja actividad
antitrombínica, alta actividad anti-Xa, amplia biodisponibilidad por vía
subcutánea y escasa actividad lipolítica.
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3. Su vida media es más prolongada que la de la heparina estándar y su
eliminación es renal.
Los distintos tipos de producción de heparinas de bajo peso molecular dan
lugar a productos con distintos efectos antitrombóticos, de modo que dichos
productos deben con-siderarse diferentes, tanto en su aspecto biológico como
en su dosificación. Por tanto, las dosis aconsejadas no son extra-polables de
un producto a otro.
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4. Heparinización terapéutica. El modo seguro de conseguir una actividad
óptima constante de heparina es la administración intravenosa de forma
continua o intermitente cada 4 h.
Se ha establecido una dosis estándar de 600 U/kg durante 24 h, o 100 U/kg
cada 4 h, y aproximadamente dos tercios de ésta en la administración
continua.
La prolongación de la coagulación sanguínea que se considera adecuada en el
tratamiento con heparina corresponde aproximadamente a 2 veces los valores
normales en cualquiera de las siguientes pruebas: tiempo de coagulación en
tubo, TTP y tiempo de recalcificación de trombina, siendo la más utilizada el
TTP. Sin embargo, con la pauta de administración intermitente, no es
imprescindible el control biológico.
La vía subcutánea se ha empleado con buenos resultados, introduciendo la
heparina en el tejido graso subcutáneo, a fin de poder mantener tratamientos
prolongados con dos inyecciones diarias. Se utilizan concentrados acuosos de
heparinato cálcico (25.000-40.000 U/mL). La dosis suele ser
aproximadamente de 450-700 U/kg en 24 h, repartida en una inyección cada
12 h. Durante 3-4 días se determina un tiempo de recalcificación a las 6 h de
cada inyección a fin de re-gular la dosis. Aunque esta pauta es útil para
mantener la hipocoagulabilidad durante períodos prolongados, no debe
utilizarse en el período inicial del tratamiento de la enfermedad
tromboembólica, ya que no existe la seguridad de lograr un efecto
anticoagulante rápido y óptimo de modo constante.
Por lo menos es aconsejable iniciar el tratamiento con una dosis de 10.000 U
por vía intravenosa. En la actualidad se está estudiando el empleo de
heparinas de bajo peso molecular en el tratamiento de trombosis venosas
mediante la administración de 1 o 2 dosis diarias por vía subcutánea.
Heparinización profiláctica. Se aplica con el fin de evitar la aparición de
trombosis venosa postoperatoria. Consiste en la administración de pequeñas
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5. cantidades de heparina suficientes para neutralizar el factor Xa sin ocasionar
hemorragias.
La administración debe iniciarse antes de la intervención, ya que se ha
demostrado que la génesis de la trombosis ocurre en el acto quirúrgico. Es
mucho menos eficaz cuando se ha desarrollado la coagulación intravascular,
como ocurre en los enfermos con neoplasias y en la cirugía traumatológica.
Se utilizan 50 mg de heparina estándar cada 8 o 12 h, desde2 h antes de la
intervención, por vía subcutánea.
La heparina de bajo peso molecular se puede aplicar en la profilaxis. Su
actividad antitrombínica baja y anti-Xa elevada, junto a su amplia
biodisponibilidad por vía subcutánea, determinan la necesidad de una dosis
sola diaria para obtener resultados similares o superiores a los de la heparina
estándar.
Antídoto. Es el sulfato de protamina, cuyo efecto aparece in-mediatamente
después de la inyección intravenosa. La dosis es aproximadamente igual a la
última de heparina administrada.
El sulfato de protamina tiene efecto anticoagulante (interfiere en los factores
de coagulación), por lo que debe procurarse no administrarlo en cantidad
excesiva.
Efectos secundarios. El principal efecto secundario del tratamiento con
heparina es la hemorragia, que se produce en el 2-5% de los pacientes. Las
circunstancias que aumentan el riesgo de sufrirla son la edad avanzada, la
insuficiencia renal, la administración de otros fármacos que inhiben la
hemostasia y ciertas enfermedades asociadas, especialmente las neoplasias.
Los componentes de alto peso molecular de las preparaciones comerciales de
heparina, en particular en las de origen bovino, pueden producir en el 5% de
los casos una trombocitopenia moderada por efecto agregante directo sobre las
plaquetas que excepcionalmente puede ocasionar trombosis graves. También
puede ocurrir trombocitopenia por mecanismo inmunológico. Otros efectos
secundarios son reacciones de hipersensibilidad, shock o necrosis cutáneas en
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6. la zona de administración. En casos excepcionales la administración
prolongada de heparina produce alopecia. El tratamiento continuado durante
más de 6 meses (con dosis superiores a 15.000 U/día) puede provocar
osteoporosis, que remite lentamente al cesar el tratamiento. Asimismo, es
frecuente la elevación de ASAT y, sobre todo, de ALAT que remite al
suspender la medicación, sin que persista lesión hepática alguna. La heparina
también puede ocasionar hipoaldosteronismo.
Inmunología:
La vía clásica también puede activarse por mecanismos independientes del
Ac. La heparina (un anticoagulante polianiónico) y la protamina (un
policatión que se utiliza para bloquear la heparina), cuando están presentes en
concentraciones equimolares, pueden activar la vía clásica. Se cree que otros
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7. polianiones (p. ej., ADN y ARN) pueden activar la vía clásca. La proteína C
reactiva es capaz de activar la vía clásica sin la presencia de Ac. Se han
descrito vías que eluden el C1 y que no utilizan los componentes de la vía
clásica pero escinden el C3. Una de ellas se ha caracterizado como la vía
MBL.
En la mastocitosis sistémica la eliminación urinaria de histamina y sus
metabolitos es alta y la histamina plasmática puede estar elevada. También se
han comunicado concentraciones plasmáticas elevadas de triptasa, heparina y
prostraglandina D2.
Púrpura facticia (púrpura autoprovocada)
En ocasiones, la autoagresión es evidente, pero pueden emplearse técnicas
mecánicas complicadas e incluso auto-administración de heparina y
dicumarínicos para provocar púrpura, que plantean un problema clínico
importante. El patrón inusual de las lesiones, los rasgos psicopatológicos del
paciente y la ausencia de justificación de la púrpura de-ben hacer sospechar el
diagnóstico.
El síndrome de Guillain-Barré es una urgencia médica, precisando un control
y soporte constante de las funciones vitales. La vía aérea debe mantenerse
libre y la capacidad vital medirse con frecuencia para iniciar la respiración
asistida si es necesario. El aporte de líquidos debe ser suficiente para mantener
un volumen urinario de al menos 1 a 1,5 l/d. Las extremidades deben
protegerse de traumatismos y de la presión por el reposo en cama. El calor
puede aliviar el dolor, haciendo posible el inicio precoz de la fisioterapia.
Debe evitarse la inmovilización, que da lugar a anquilosis. La movilización
pasiva de las articulaciones hasta su grado máximo debe iniciarse
inmediatamente y los ejercicios activos en cuanto remitan los síntomas
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8. agudos. En pacientes encamados puede ser útil la administración de heparina,
5.000 U s.c. 2 veces al día.
Contenido de los gránulos de los eosinófilos. La proteína básica mayor y
la proteína catiónica eosinófila son tóxicas para diversos parásitos y células
de mamíferos. Estas proteínas se unen a la heparina y neutralizan su actividad
anticoagulante.
Los eosinófilos pueden modular las reacciones de hipersensibilidad inmediata
mediante la degradación o la inactivación de los mediadores liberados por los
mastocitos (p. ej., histamina, leucotrienos, lisofosfolípidos, heparina).
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